Medulloblastoma (MB) represents approximately 1% of adult brain tumours, and as such is a poorly studied disease. It exhibits different clinical manifestations and outcome in adults, yet it is still treated as per pediatric protocols. Recently, gene expression profiling studies suggested the existence of at least 4 molecular subtypes in pediatric MB, characterized by distinct genetic profiles, activation of oncogenic pathways and varied clinical outcomes. This has refined our ability to classify MB, select tumors for targeted therapy and is leading the way to individualized medicine. It is unknown whether adult MB has its unique molecular signature and whether biologic differences underlie the clinical discrepancies observed in the adult population. We hypothesized that MB displays age-related biological differences and to further characterize these differences; we studied the gene expression profiles of a cohort of adult MB and compared them to a pediatric MB dataset. We found a preponderance of SHH pathway activation amongst adult MB tumours (26/31, 84%). This is in support with evolving data that have identified SHH signature in 75% of adult MB. In view of reports on the good clinical response observed with the use of selective SHH inhibitors in SHH driven MB, our results suggest that the adjuvant use of these agents may improve outcomes in adult MB and should be investigated within a prospective trial. Sonic hedgehog active adult MB represent a homogenous tumor population, which exhibits differences in molecular profiles compared to pediatric SHH driven MB. The later potentially explains the variable outcome between adults and infants with SHH MB, and outlines potential targets of MB tumorigenesis in adults. This thesis offers new insights into age based molecular differences in MB and highlights adult patients as potential targets for selective therapy targeting the SHH pathway. / Le médulloblastome (MB) représente environ 1% des tumeurs du cerveau adulte, et en tant que telle est une maladie peu étudiée. Il présente différentes manifestations cliniques et differents résultats chez les adultes, mais il est encore traité selon les protocoles pédiatriques. Récemment, des études d'expression de profil génétique suggére l'existence d'au moins 4 sous-types moléculaires pour le MB pédiatriques, caractérisées par des profils génétiques distincts, par l'activation des voies de signallisation oncogéniques et par des résultats cliniques variées. Cela a amélioré notre capacité de classifier le MB, a mieux sélectionné les tumeurs pour le traitement ciblé et ouvre la voie à une médecine individualisée. On ignore si le MB adulte possede une signature moléculaire unique et si ce sont des différences biologiques qui expliquent les différences cliniques observées dans la population adulte. Nous proposons que le MB possede des différences biologiques qui varie en fonction de l'âge et afin de mieux caractériser ces différences, nous avons étudié les profils d'expression génetique d'une cohorte de MB adultes et les ont comparés à une base de données de MB pédiatrique. Nous avons trouvé une prépondérance d'activation de la voie SHH parmi les tumeurs de MB adulte (26/31, 84%). Ceci supporte les données qui ont identifié la signature SHH dans 75% des MB adultes. Compte tenu des rapports sur la bonne réponse clinique observée avec l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de Shh dans le MB à SHH, nos résultats suggèrent que l'utilisation adjuvante de ces agents peut améliorer les résultats pour le MB adulte et devrait être étudiée dans une étude prospective. Le MB adulte avec Sonic hedgehog actif représente une population homogène de tumeur, et présente des différences dans les profils moléculaires par rapport au MB pédiatriques à SHH. Cela pourrait expliquer les résultat variable entre adultes et enfants avec le MB à SHH, et décrit des cibles potentielles de la tumorogenèse du MB chez les adultes. Cette thèse propose de nouveaux aperçus sur l'effet de l'âge sur les différences moléculaires pour le MB et met en évidence que les patients adultes representent des cibles potentielles pour la thérapie de ciblage sélectif de la voie SHH.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107616 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Al-Halabi, Hani |
| Contributors | Nada Jabado (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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