Anxiety and depression are two highly debilitating disorders with high prevalence and co-morbidity with other mental and physical disorders. Current available treatments for these diseases present major caveats, thus the search for novel targets of treatment are the foremost challenges in health research. In this regard, the neuropeptide Y (NPY) system has emerged as a neuromodulator of emotional processing. This peptide mediates its effects by acting on its Y1, Y2 and Y5 receptor subtypes in the brain. However the contribution of each receptor subtype in emotional processes is still not clear, given their differential distribution in the brain as well as in the neuronal synapse. Therefore, the aim of the present study was to dissect the role of each of these receptor subtypes in animal models of emotional dysfunctional conditions. Of particular interest were, the Y1 agonist, Y2 antagonist as well as Y5 agonist as the mediators of emotional dysfunctional conditions. To investigate this, first we fully characterized an animal model of depression and anxiety, the olfactory bulbectomized (OBX) model. Following this characterization we observed that the administration of Y Y1-agonist reversed hyperlocomotion in open field test (OFT), reduced immobility time in the forced swim test (FST) and increased contacts in the social interaction test (SIT) in OBX rats, however, no effect was observed in corticosterone (CORT)-induced anxiety model. In addition, the Y2 antagonist decreased immobility in the FST in the OBX rat while increased social contacts in sham animals. Interestingly, this compound also induced an anxiolytic-related effect in CORT-treated rats. Meanwhile, the Y5 agonist decreased locomotion in OF and increased contacts in the SI test in the OBX rat, induced an anxiolityc-related effect in CORT-treated animals and increased body weight in control animals. Taken together, these results indicate that the treatment with molecules targeting different NPY receptor subtypes modulate different traits of anxiety and depression. In addition, antagonism of Y2 receptors elicits a potent effect regardless of the mental state of the animal while the treatment with Y1 or Y5 agonists induces differential effects depending on the situation. Thus, targeting these NPY receptors may be of pharmacotherapeutic relevance in the treatment of some forms of anxiety and depression in humans. / L'anxiété et la dépression sont deux désordres émotionnels ayant un impact socio-économique majeur. Ils présentent une haute prévalence et co-morbidité avec d'autres désordres mentaux et physiques. Actuellement, les traitements disponibles contre ces maladies possèdent de nombreuses contre-indications. La découverte de nouvelles cibles de traitements est donc un défi crucial dans la recherche en santé mentale. Le neuropeptide Y (NPY) est un neuromodulateur des processus émotionnels. Ce peptide exerce son action dans le cerveau via divers récepteurs incluant les sous-types Y1, Y2 et Y5. La contribution de chacun de ces récepteurs n'est cependant pas claire, et leur distribution varie aussi bien quant à leur localisation pré- ou post-synaptique que régionale. Le but de cette thèse est donc de préciser le rôle de chacun des récepteurs du NPY dans des modèles animaux de dysfonctions émotionnelles. Un intérêt particulier est porté sur les agonistes et antagonistes des récepteurs Y1, Y2 et Y5. Nous avons, dans un premier temps, caractérisé en détail un modèle animal de dépression et d'anxiété: le modèle de la lésion du bulbe olfactif (OBX). Par la suite, nous avons observé que l'administration d'un agoniste Y1 renverse l'hyperlocomotion lors du test 'open field (OF), réduit le temps d'immobilité dans le test de nage forcée (forced swim test, FST) et enfin, augmente les interactions entre les animaux lors du test d'interactions sociales (social interaction, SI) et ce, spécifiquement chez les rats OBX. Cependant, aucun n'effet n'a été observé dans un autre modèle ou l'anxiété est induite suite à l'injection de la corticostérone. Un antagoniste Y2, quant à lui, diminue l'immobilité lors du test FST chez les rats OBX alors qu'il augmente les interactions sociales seulement chez les animaux contrôles. Fait intéressant, ce composé induit aussi un effet anxiolytique chez les rats traités à la corticostérone. Enfin, un antagoniste Y5 diminue l'activité locomotrice dans l'OF, augmente les interactions lors du test SI chez les rats OBX, induit la sédation chez les animaux traités à la corticostérone et augmente le poids des animaux contrôles. Ces résultats indiquent que le traitement avec des molécules ciblant différentes classes de récepteurs du NPY pourraient circonscrire spécifiquement certains symptômes de l'anxiété et de la dépression. De plus, un antagoniste du récepteur Y2 semble capable de moduler les comportements anxieux et dépressifs alors que les agonistes Y1 et Y5 induisent des effets différentiels dépendamment du contexte. Ainsi, les récepteurs du NPY pourraient s'avérer être des cibles pharmaceutiques pertinentes pour le traitement de certaines formes d'anxiété et de dépression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.107774 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Morales Medina, Julio |
| Contributors | Remi Quirion (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Neurology & Neurosurgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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