Innovations in the practice of pediatric cardiology and cardiovascular surgery have resulted in significant improvements in the survival of children born with congenital heart disease. This has resulted in a growing population of adults with repaired or palliated congenital heart disease. However, these patients are at increased risk of impaired cardiovascular health, including mortality, particularly under conditions of physiological stress, such as operative reintervention, in later life. We hypothesized that neonatal hypoxia engenders lasting changes in cardiovascular structure and function which may adversely influence myocardial and vascular responses to physiological stress at maturity. To test this hypothesis, Sprague-Dawley rats reared initially in hypoxic conditions (FiO2 = 0.12) for days 1 to 10 of life were compared to rats reared only in ambient air. Neonatal hypoxia was associated with significant changes in the left ventricular expression of 1945 and 422 genes in 10- and 90-day-old animals, respectively. Functional annotation revealed several genes involved in adaptive vascular remodeling and energy metabolism, as well as the regulation of apoptosis. Trends in gene expression suggested a proapoptotic paradigm which was corroborated by data showing decreased survival, following an ischemia-reperfusion insult, of cardiomyocytes isolated from adult animals exposed to neonatal hypoxia. Based on the above observations, we next sought to characterize additional changes in cardiovascular structure and function, induced by neonatal hypoxia, which might enhance cardiomyocyte vulnerability to physiological stress in the adult animal. Hypoxic animals had significant left ventricular hypertrophy, as well as impaired cardiomyocte calcium homeostasis and sarcomere relaxation, observations which were consistent with in vivo echocardiographic evidence of severe diastolic dysfunction. Neonatal hypoxia was also associated with the development of significant remodeling of left ventricular arterioles resulting in decreased lumen area. Significant reduction in agonist-induced activation of Akt and ERK1/2 survival signalling, as well as decreased mitochondrial hexokinase 2 expression, were observed. Finally, the left ventricular protein expression of Gαi3, Gαi2, and HIF-1α was significantly increased in adult animals following neonatal hypoxia.The above observations were evaluated in the context of the clinical challenges associated with the care of adult patients with congenital heart disease, and the potential clinical implications of these data are discussed. / Les innovations dans la pratique de la cardiologie et de la chirurgie cardio-vasculaire pédiatrique ont entraîné des améliorations importantes dans la survie des enfants nés avec une cardiopathie congénitale. Cela a mené à une population croissante d'adultes ayant une maladie cardiaque congénitale réparée ou palliée. Cependant, ces patients sont à risque de santé cardio-vasculaire affaiblie, y compris la mortalité, en particulier dans des conditions de stress physiologique, tel que la réintervention opératoire. Notre hypothèse est que l'hypoxie néonatale engendre des changements durables dans la structure et la fonction cardio-vasculaire qui peuvent influencer négativement les réponses du myocarde au stress physiologique.Pour vérifier cette hypothèse, des rats Sprague-Dawley élevés initialement dans des conditions hypoxiques (FiO2 = 0,12) pour les jours 1 à 10 de vie ont été comparés à des rats élevés dans l'air ambiant. L'hypoxie néonatale a été associée à des changements significatifs dans l'expression, au niveau du ventricule gauche, de 1945 et de 422 gènes chez les animaux âgés de 10 et de 90 jours, respectivement. L'annotation fonctionnelle a révélé plusieurs gènes impliqués dans le remodelage vasculaire adaptatif et le métabolisme énergétique, ainsi que dans la régulation de l'apoptose. Les tendances dans l'expression des gènes ont suggéré un paradigme proapoptotique qui a été corroboré par des résultats montrant une diminution de la survie, suite à une insulte ischémie-reperfusion, de cardiomyocytes isolés chez les animaux adultes exposés à l'hypoxie néonatale.Sur la base des observations ci-dessus, nous avons ensuite cherché à caractériser les changements dans la structure et la fonction cardio-vasculaire, induits par l'hypoxie néonatale, qui pourraient accroître la vulnérabilité des cardiomyocytes au stress physiologique chez l'animal adulte. Les animaux hypoxiques avaient une hypertrophie ventriculaire gauche significative, ainsi que des altérations de l'homéostasie du calcium dans le cardiomyocyte et de la détente des sarcomères, des observations compatibles avec des observations échocardiographiques montrant une dysfonction diastolique sévère. L'hypoxie néonatale a également été associée au développement du remodelage des artérioles du ventricule gauche. Nous avons observé une réduction significative de l'activation d'Akt et ERK1/2 induite par l'isoproterenol, ainsi qu'une diminution de l'expression mitochondriale de hexokinase 2. Enfin, l'expression des protéines Gαi3, Gαi2, et HIF-1α a été significativement augmentée, au niveau du ventricule gauche, chez les animaux adultes suivant l'hypoxie néonatale.Les observations ci-dessus ont été évaluées dans le contexte des défis cliniques associés aux soins des patients adultes atteints de cardiopathies congénitales, et les implications cliniques potentielles sont discutées.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110371 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Del Duca, Danny |
| Contributors | Charles Rohlicek (Supervisor2), Terence Hebert (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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