Animal models of complex heterogeneous disorders such as schizophrenia and autism are very valuable paradigms to understand etiological and patholphysiological mechanisms underlying the disorders, as well as to test novel therapeutics strategies. Based on the hypothesis that these disorders may have origins in aberrant brain development, neurodevelopmental animal models involving manipulations of environment during sensitive prenatal period have been extensively used. Epidemiological studies have confirmed an association between bacterial and viral infections during pregnancy and the higher incidence of schizophrenia and autism in the offspring. A number of animal models of maternal infection and immune activation have been established to show behavioural and neurochemical abnormalities in the adult offspring exposed to infection during prenatal life. My PhD thesis was designed to evaluate the extent to which prenatal infection at mid pregnancy precipitates structural, behavioural and cellular changes during postnatal brain development. To do so, I used a well-established rat model of immune activation by administration of lipopolysaccaride (LPS) at mid gestation. First, I assessed morphology of pyramidal neurons in medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus at neonatal, pre and post pubertal ages. Our result showed significant structural changes in both regions starting at very early postnatal days, with some of the changes persisting through adulthood. Next, I examined the potential effects of prenatal immune activation on neonatal behaviour and maternal bonding in the neonate offspring using a standard battery of behavioural tests. Our observation of an attenuation in maternal attachment, communicative behaviours and associative learning as result of prenatal LPS treatment is relevant to the behaviours reported in autism and premorbid phase of schizophrenia. Using this model we further demonstrated that prenatal LPS treatment leads to pre and post pubertal alterations in the development of mesolimbic and mesocortical dopaminergic system. More specifically, I found a decrease in dopamine receptor-2 (D2R) expression in the GABAergic interneurons in the mPFC may be neuronal substrate for cognitive dysfunction already reported in prenatal infections models. Lastly, we found that while basic anxiety-like behaviour at pre pubertal age was similar between prenatal LPS and control offspring, , LPS treated offspring showed attenuated anxiety response in more stressful environments. These observations highlight that prenatal immune activation is involved in the control of emotionality at pre pubertal ages which might be relevant to behavioral reactivity reported in young individuals susceptible to neuropsychiatric disorders. Taken together, the data in my thesis have confirmed that prenatal LPS treatment is capable of inducing important morphological, behavioral and neurochemical changes in the brain of offspring some of them starting at early ages during postnatal life. / Les modèles animaux de troubles complexes hétérogènes comme la schizophrénie et l'autisme sont des paradigmes très précieux pour comprendre les mécanismes étiologiques de ceux troubles, ainsi que de tester de nouveaux traitements. Basé sur l'hypothèse que ces troubles peuvent avoir des origines dans le développement des cerveaux aberrants, des modèles animaux neurodéveloppementaux impliquant des manipulations de l'environnement pendant la période prénatale sensibles ont été largement utilisés. Des études épidémiologiques ont confirmé une association entre les infections bactériennes et virales pendant la grossesse et l'incidence plus élevée de la schizophrénie et l'autisme chez les enfants. Un certain nombre de modèles animaux d'infection maternelle et l'activation immunitaire ont été mis en place pour montrer des anomalies comportementales et neurochimiques dans la progéniture adulte exposée à l'infection pendant la vie prénatale. Ma thèse de doctorat a été conçue pour évaluer la mesure dans laquelle prénatale infection à la grossesse précipite des changements structurels, comportementaux et cellulaires durant le développement du cerveau postnatal. Pour ce faire, j'ai utilisé un modèle de rat bien établi de l'activation immunitaire par l'administration de lipopolysaccaride (LPS) à la gestation mi. D'abord, j'ai évalué la morphologie des neurones pyramidaux du cortex préfrontal (mPFC) et de l'hippocampe au nouveau-né, pré et post-pubertaire âges. Notre résultat a montré des changements structurels importants dans les deux régions à partir de très tôt jours après la naissance, avec certaines des modifications persistantes à l'âge adulte. Notre observation d'une atténuation de l'attachement maternel, les comportements communicatifs et d'apprentissage associatif, comme résultat du traitement LPS prénatale est pertinente pour les comportements rapportés dans l'autisme et la phase prémorbide de la schizophrénie. En utilisant ce modèle nous avons encore démontré que le traitement prénatal LPS conduit à des altérations pré et post pubères dans le développement du système dopaminergique mésolimbique et mésocortical. Plus précisément, j'ai trouvé une diminution de récepteurs de la dopamine-2 (D2R) expression dans les interneurones dans le mPFC peut être substrat neuronal des dysfonctionnements cognitifs déjà rapporté dans des modèles d'infections prénatales.Enfin, nous avons constaté que si l'anxiété de base-comme le comportement à l'âge de la puberté pré était similaire entre les LPS prénatale et la progéniture de contrôle, la progéniture LPS traités ont montré réaction d'anxiété atténué dans des environnements plus stressants. Ces observations mettent en évidence que l'activation prénatale immunitaire est impliqué dans le contrôle des émotions au pré pubères dont les âges pourrait être pertinente pour la réactivité comportementale signalés chez des personnes jeunes sensibles aux troubles neuropsychiatriques. Pris ensemble, les données de ma thèse ont confirmé que le traitement prénatal LPS est capable d'induire d'importants changements morphologiques, comportementales et neurochimiques dans le cerveau de la progéniture certains d'entre eux dès le jeune âge au cours de la vie postnatale.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110561 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Baharnoori, Moogeh |
| Contributors | Lalit K Srivastava (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Integrated Program in Neuroscience) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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