Publication bias and quality of reporting of Pharmacodynamic Studies utilizing invasive research procedures within early phase cancer trials

Invasive research procedures, such as biopsy for pharmacodynamic study, often have no value for patient-volunteers in terms of diagnosis or clinical management. Accordingly, their burdens are generally justifiable only by appeal to knowledge value (that is, the benefit to future patients) rather than direct benefit. This thesis is an exploration of knowledge value production as a justification for invasive research biopsy in cancer research. The premise of this thesis is that human investigations can only enable knowledge value insofar as they are reported in ways that enable a broader scientific community to use their findings for planning new investigations. We studied the interruption of knowledge value accrual through two empirically evaluable proxies of knowledge value: publication and reporting quality.The focus of this thesis is on the publication and reporting quality of pharmacodynamic (PD) sub-studies embedded within early phase cancer clinical trials. Early phase cancer trials are designed to measure the safety and toxic effects of an investigational agent and tumor response (i.e. tumor shrinkage). PD sub-studies within them investigate the effects of a drug on its 'targets' (i.e. the inhibition of an enzyme or enzymatic pathway). We found that 37% of early phase cancer trials utilizing biopsy for PD study result in the complete publication of all PD data. A survey of study authors revealed that the most commonly cited barriers to publication were "strategic considerations in publication," which included studies where results were dismissed as uninteresting, uninformative, contradictory or difficult to interpret, and where "scientific disagreement" prevented the publication of pharmacodynamic results (59% of respondents). Quality of reporting varied widely within and across studies, with some important quality assurance practices being sporadically reported, including results of all planned tests (78% trials reporting), use of blinded outcome assessment (43% trials reporting), biopsy dimensions (38% trials reporting), and description of patient flow through the PD portion of the trial (62% trials reporting). PD analysis as a primary endpoint and the use of mandatory biopsy were significantly and positively associated with better quality reporting. A preponderance of positive results (61% of the studies described positive PD results) suggests the possibility of publication bias.Based on our research findings, we recommend that study investigators and IRB members critically evaluate targets for patient recruitment, tissue collection, and PD assay validation. Further, IRBs and investigators should ensure that any laboratories proposing the collection and assay of biopsied tissues have the requisite resources (financial, human, and physical) to complete a validated PD study. The major recommendation of this thesis is that a formalized reporting guideline, similar to CONSORT and REMARK, should be developed for PD investigations. We further recommend that study authors and journal editors consider separate PD publication or the inclusion of supplementary materials in order to provide space for richer methodologic description of PD research. / Les procédés de recherche effractifs, tels que la biopsie dans le cadre d'études pharmacodynamiques, n'ont souvent aucun avantage pour le patient-bénévole en ce qui concerne le diagnostic ou la prise en charge clinique. Le recours à ces procédés n'est souvent fondé que sur l'idée de la valeur des connaissances (ce en quoi ils aideront d'éventuels patients futurs) plutôt que sur l'avantage direct pour le patient.Cette thèse propose d'étudier la justification du recours à des procédés de biopsie effractive dans la recherche sur le cancer par la production de connaissances. Nous proposons comme prémisse que la recherche sur les êtres humains ne peut produire de connaissances de valeur que dans la mesure où les résultats de la recherche sont présentés de manière à permettre à la communauté scientifique élargie de les utiliser à des fins de recherches ultérieures. Nous avons étudié l'interruption de l'accumulation de connaissances de valeur selon deux critères empiriques : la publication et la qualité des renseignements. Cette thèse se concentre particulièrement sur la publication et la qualité des renseignements dans les sous-études pharmacodynamiques contenues dans les essais cliniques de premières phases dans le domaine du cancer. Ces essais visent à mesurer l'innocuité et les effets toxiques potentiels d'un nouveau médicament de recherche, ainsi que la réaction de la tumeur. Les sous-études pharmacodynamiques évaluent les effets du médicament sur ses « cibles » (un enzyme ou une voie enzymatique). Nos résultats indiquent que pour 37% des essais cliniques de premières phases qui comprennent des sous-études pharmacodynamiques utilisant la biopsie, toutes les données pharmacodynamiques ont été publiées. À la suite d'une enquête auprès d'auteurs d'études, les obstacles les plus communs sont les « considérations d'ordre stratégique quant à la publication », dans le cas d'études où on juge que les résultats n'apportent rien de nouveau ou sont sans intérêt, contradictoires ou difficiles d'interprétation, et lorsque des « différends d'ordre scientifique » empêchent la publication de résultats pharmacodynamiques (59% des répondants). La qualité des renseignements varie grandement à travers les études et on remarque que certaines données importantes pour le contrôle de la qualité ne sont qu'irrégulièrement signalées, dont les résultats de tous les tests planifiés (78% des essais), l'évaluation des résultats à l'insu (43% des essais), les dimensions des tissus prélevés (38% des essais) et la description du cheminement du patient durant la section pharmacodynamique de l'étude (62% des essais). Lorsque l'analyse pharmacodynamique est le but premier de l'essai ou que celui-ci comprend un recours obligatoire à la biopsie, l'étude tend considérablement à être de meilleure qualité. La prépondérance de résultats positifs (61% des études) suggère peut-être un biais de publication. Compte tenu des résultats de notre recherche, nous proposons que les investigateurs d'études et les membres de comités d'éthique indépendants évaluent de manière critique les objectifs en matière de recrutement des patients, de prélèvement des tissus et de validation des essais pharmacodynamiques. De plus, les comités d'éthique indépendants et les investigateurs doivent s'assurer que tout laboratoire visant le prélèvement et l'analyse de tissus par la biopsie possèdent les ressources financières, humaines et matérielles nécéssaires pour compléter une étude pharmacodynamique validée. La recommandation principale de cette thèse consiste en l'élaboration d'une ligne directrice formalisée, comparable à CONSORT ou REMARK, pour la publication d'études pharmacodynamiques. Nous recommandons également que les auteurs d'études et les éditeurs de revues envisagent de publier indépendamment les résultats pharmacodynamiques ou d'inclure des matériaux supplémentaires afin de permettre une description méthodologique plus riche de la recherche pharmacodynamique.

Identiferoai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.110657
Date January 2012
CreatorsFreeman, Georgina
ContributorsJonathan Kimmelman (Internal/Supervisor)
PublisherMcGill University
Source SetsLibrary and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada
LanguageEnglish
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation
Formatapplication/pdf
CoverageMaster of Science (Department of Medicine)
RightsAll items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated.
RelationElectronically-submitted theses.

Page generated in 0.0028 seconds