The attainment of invasive and metastatic phenotype by tumors ushers in transition from indolent to aggressive disease with poor survival and high recurrence rates. TGF-β is a member of the TGF-β cytokine super family which regulates development and homeostasis. TGF-β exerts tumor suppressive effects that cancer must elude for malignant evolution. Yet, paradoxically, TGF-β modulates processes like cell migration and invasion and epithelium to mesenchymal transition. To dissect the molecular basis of TGF-β pro-carcinogenic effects in breast cancer, we screened human microarray chip to analyze the genomic profile of triple negative breast tumor in response to TGF-β. Interestingly, we found the gene KiSS1 is up-regulated by TGF-β. KiSS1 encodes the secreted proteins kisspeptines. While kisspeptines play anti metastatic role in various types of cancers, its role in breast cancer remain controversial.Our study aims to comprehend the relationship between TGFβ and KiSS1 In breast cancer. We validated our RNA microarray data by real Time Q-PCR, which confirmed the upregulation and demonstrated the pathway involved in this regulation Then, with help of short interference RNA (SiRNA), we examined KiSS1 biological function downstream TGFβ with different In Vitro assays in triple negative breast cancer cell line. To explain the cell response to KiSS1, we explored its effect on a panel of genes that are regulated by TGFβ and known to be associated with aggressive cancer phenotype. The last part of the study, focused on exploring KiSS1 clinical utility as, both, prognostic biomarker and therapeutic target. / L'acquisition de propriétés invasives et métastatiques d'une tumeur annonce la transition d'une affection dormante vers une maladie agressive avec un faible taux de survie et un haut taux de récurrence. Le TGF-ß est un membre de la super famille de cytokines TGF-ß, qui régule le développement et l'homéostasie. Le TGF-ß exerce sur les tumeurs un effet anti-tumoral auquel le cancer doit échapper pour évoluer vers des phénotypes plus agressifs. Paradoxalement, le TGF-ß promeut aussi des procédés tels que la migration cellulaire, l'invasion, et la transition épithélio-mésenchymateuse.Afin de décortiquer les effets pro-carcinogènes du TGF-ß dans le cancer du sein, nous avons analysé le profil génétique de cancers triple-négatifs à l'aide de puces à ADN en réponse au TGF-ß. Nous avons trouvé que le gène KiSS1 est positivement régulé par le TGF-ß. KISS1 code pour les protéines sécrétées kisspeptines. Les kisspeptines sont connues pour jouer un rôle anti-métastatique dans différents types de cancer, cependant leur rôle dans le cancer du sein reste controversé.Notre étude vise à mieux comprendre la relation entre le TGF-ß et KiSS1 dans le cancer du sein. Nous avons validé les données obtenues de la puce par réaction de polymérase en chaîne quantitative en temps réel. Nous avons ensuite utilisé des siRNAs pour examiner les fonctions biologiques du KiSS1 en aval du TGF-ß par plusieurs analyses in vitro dans les lignées triple-négatives du cancer du sein. Pour expliquer la réponse cellulaire suivant une stimulation par KiSS1, nous avons exploré ses effets sur une gamme de gènes qui sont régulés par le TGF-ß et connus pour être impliqués dans la progression vers un phénotype agressif. La dernière partie de l'étude explore l'utilité clinique de KiSS1 comme marqueur pronostique et comme cible thérapeutique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114491 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Al-Odaini, Amal |
| Contributors | Jean Jacques Lebrun (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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