Skin cancer is the most common type of cancer worldwide, with an annual occurrence of almost 3 million cases. The most lethal skin cancer is cutaneous melanoma, which accounts for 75 percent of skin cancer related deaths. Over the past 50 years, the incidence of melanoma in most developed countries has increased faster than any other cancer. Although most patients have localized disease at the time of diagnosis and are cured by surgical excision of the primary tumor, melanoma can be highly malignant and form metastases to almost any organ of the body. Melanoma diagnosis at later stages of tumor progression is associated with a poor prognosis. Indeed, the fifteen-year survival for advanced melanoma is only 5 percent. It is therefore crucial to elucidate the molecular events underlying melanoma progression. The transforming growth factor beta (TGFb) family of growth factors represents a large group of plurifunctional polypeptides that contribute to the orchestration and modulation of the developmental program, growth, differentiation, and functional homeostasis of almost all cell types and tissues. TGFb and its receptors are expressed in all tissues and the regulatory role played by this growth factor is of central importance in human diseases. In human cancers, TGFb is generally considered to exert a dual role. In the normal and premalignant states, TGFb maintains tissue homeostasis and acts as a tumor suppressor. These activities can be lost during tumorigenesis because of alterations of the TGFb pathway molecules and other responses then prevail, favoring tumor progression and metastasis. However, these effects might be tissue-specific and they have not been well characterized in cutaneous melanoma, where they remain controversial. The present thesis aimed at elucidating the role of TGFb in cutaneous melanoma progression. The first goal of this work was to determine the effects of TGFb in multiple cutaneous melanoma cell lines originating from various clinical backgrounds. Firstly, this study showed that TGFb exerts variable growth inhibitory effects on melanoma cells, and specifically highlighted that this inhibition results from the induction of both cell cycle arrest in the G1 phase and apoptosis. In addition, this work surprisingly showed that TGFb inhibits both melanoma cell migration and invasion, thus acting as an anti-metastatic factor. The second objective was to identify downstream TGFb targets mediating these effects. As such, this work highlighted a novel tumor suppressive pathway in melanoma, in which TGFb regulates the cell cycle inhibitor p21, through a cascade involving the leukemia inhibitory factor (LIF) and the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) to modulate cell cycle arrest and apoptosis. Also, the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) was shown to be an important protagonist in the anti-metastatic activities of TGFb, through its TGFb-mediated strong upregulation and the subsequent decrease in plasmin generation and activity, a key enzyme in the migratory and invasive processes. Finally, the pro-migratory transcription factor neurogenin2 (NGN2) was demonstrated to be a key player in the TGFb-induced inhibition of migration, through regulation of actin cytoskeleton reorganization. Together, the results in the present thesis shed some light on the so far controversial role of TGFb in cutaneous melanoma and indicate that TGFb signaling is a potent suppressive pathway in cutaneous melanoma, not only inhibiting cell growth but also altering cell migration and invasion. Thus, targeting this pathway to mimic its effects may provide insights into the development of new therapeutic tools. / Le cancer de la peau est le plus fréquent dans le monde avec presque trois millions de cas par an. Les mélanomes cutanés sont les cancers de la peau les plus mortels, puisqu'ils sont responsables de 75 pour cent des morts liées aux cancers cutanés. Au cours des cinquante dernières années, le taux d'incidence des mélanomes dans les pays développés a augmenté plus vite que pour les autres cancers. Bien que la plupart des patients présentent une tumeur localisée au moment du diagnostic et sont soignés par excision de la tumeur primaire, les mélanomes cutanés peuvent former des métastases dans presque n'importe quel autre organe. Le diagnostic à un stade avancé est alors associé à un prognostic faible : la survie à 15 ans n'est alors que de 5 pour cent. Ainsi, il est crucial d'élucider les mécanismes sous-jacents à la progression des mélanomes cutanés. La famille des facteurs de croissance TGFb (Transforming Growth Factor beta) représente un vaste groupe de polypeptides plurifonctionnels qui contribuent à l'orchestration et la modulation du développement, à la croissance, à la différentiation, ainsi qu'à l'homéostasie de presque tous les types cellulaires et tissulaires. Le TGFb et ses récepteurs sont exprimés par tous les tissus et il joue un rôle important dans les maladies humaines. Dans les cancers chez l'humain, le TGFb joue généralement un double rôle. Dans les stades normaux et pré-malins, il maintient l'homéostasie des tissus et agit comme un suppresseur de tumeur. Cependant, ces effets sont perdus au cours de la tumorigenèse à cause d'altérations dans les molécules de la voie de signalisation, donnant alors lieu à des réponses qui favorisent la progression tumorale. Il semble néanmoins que ces effets soient spécifiques à chaque type tissulaire. Dans les mélanomes cutanés, ils sont encore mal caractérisés et sont controversés. Ce travail de doctorat avait pour but d'élucider le rôle du TGFb dans la progression des mélanomes cutanés. Le premier objectif était de déterminer les effets du TGFb sur de multiples lignées cellulaires de mélanome aux origines cliniques très variées. Cette étude a tout d'abord montré que le TGFb inhibe la croissance des cellules de mélanome à différents degrés et a mis en évidence que ces effets sont dus à l'induction de l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et à l'induction de l'apoptose. Ensuite, de manière surprenante, ce travail a démontré que le TGFb inhibe les propriétés migratoires et invasives des cellules de mélanome, agissant ainsi comme un facteur anti-métastatique. Le second objectif était d'identifier des molécules en aval du TGFb qui transmettent ses effets. Ainsi, ce travail a mis en lumière une nouvelle voie suppressive de tumeur dans les mélanomes, dans laquelle le TGFb régule l'expression de l'inhibiteur du cycle cellulaire p21, par une cascade impliquant le facteur inhibiteur des leucémies (LIF) et son effecteur STAT3, et régulant l'arrêt du cycle cellulaire et l'apopose. Par ailleurs, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) a été démontré comme étant un protagoniste important des effets anti-métastatiques du TGFb, son expression étant fortement augmentée par le TGFb, entraînant une diminution de la formation de la plasmine, une enzyme clé dans la migration et l'invasion. Enfin, le facteur de transcription pro-migratoire neurogenin2 (NGN2) a également été identifié comme un intermédiaire des effets inhibiteurs du TGFb sur la migration des cellules de mélanome, via la régulation de la réorganisation du cytosquelette d'actine. En conclusion, les résultats de ce doctorat ont clarifié les effets jusque-là mal connus du TGFb dans les mélanomes cutanés et ont montré que la voie de signalisation du TGFb agit comme un puissant suppresseur de tumeur dans les mélanomes cutanés, inhibant non seulement la croissance mais également la migration et l'invasion des cellules cancéreuses. En conséquence, favoriser les effets du TGFb serait une stratégie thérapeutique intéressante.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119488 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Humbert, Laure |
| Contributors | Jean Jacques Lebrun (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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