Basal-like triple negative breast cancers (TNBCs) display poor prognostic features with larger tumor size, higher tumor grade, and an increased risk for lymph node and distant metastasis as well as tumor recurrence. Transforming growth factor beta (TGFβ) is a key regulator of the cellular processes by which breast cancer cells from the primary tumor metastasize to distant organs. However, the molecular mechanisms underlying TGFβ's pro-metastatic effects remain to be fully elucidated. Here, we investigated the role of TGFβ signaling pathway in regulating cell migration, invasion and cancer stem cell self-renewal capacity, which are the initial and critical steps in breast cancer metastasis. Our studies initially identified a novel function for the cell cycle regulator p21 and its binding partner acetyltransferase p/CAF as critical transcriptional regulators of TGFβ-induced TNBC cell migration and invasion in vitro as well as tumor invasiveness in vivo. As p21 can interact with different cyclin and CDK complexes, we investigated whether other cell cycle regulators are also involved in TGFβ-induced tumor progression. We found that TGFβ promotes physical interaction and nuclear co-localization between cyclin D1 and p21. The co-expression of cyclin D1 and p21 proteins promote tumor growth and locally invasive tumors. In addition, we found that TGFβ can activate cyclin D1/CDK4 complex to promote cancer stem cell activity and self-renewal capacity in TNBC. Together, we have defined p21, cyclin D1 and CDK4 as key downstream regulators of TGFβ tumor-promoting functions. / Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) de type basal démontre des signes cliniques caractéristiques d'un mauvais pronostique, tels qu'une taille et un grade plus élevés des tumeurs, un risque augmenté de développer des métastases lymphatiques et distantes, ainsi qu'un plus grand risque de récurrence de la maladie. Le TGFβ est un régulateur clé des procédés cellulaires par lesquels les cellules cancéreuses du cancer du sein se détachent de la tumeur primaire pour former des métastases aux organes distants. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels le TGFβ accomplit son rôle pro-métastatique restent à être élucidés. Ici, nous investiguons le rôle du TGFβ dans la régulation de la migration cellulaire, l'invasion, et la capacité des cellules souches à se renouveler, qui sont les étapes initiales et critiques à la formation de métastases dans le cancer du sein. Notre étude a tout d'abord identifié une nouvelle fonction pour le régulateur de cycle cellulaire p21 et son partenaire associé, l'acetyltransférase pCAF, comme étant des régulateurs de transcription dont la présence est critique pour la migration et l'invasion cellulaire in vitro et l'invasion tumorale in vivo médiées par le TGFβ pour le CSNT. Le p21 pouvant interagir avec différents complexes de cycline et CDK, nous avons investigué si d'autres régulateurs du cycle cellulaire sont aussi impliqués dans la progression tumorale médiée par le TGFβ. Nous avons trouvé que le TGFβ promeut l'interaction physique et la co-localisation nucléaire entre la cycline D21 et p21. La co-expression de la cycline D1 et de p21 promeut la croissance tumorale et l'invasion locale des tumeurs. De plus, nous avons trouvé que le TGFβ peut activer le complexe cycline D1/CDK4 pour promouvoir l'activité des cellules souches cancéreuses, ainsi que leur capacité de renouvèlement dans le CSNT. Ces résultats nous ont permis de définir p21, la cycline D1, et CDK4, comme des régulateurs clés en aval du TGFβ dans ses fonctions pro-métastatiques
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119559 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Dai, Meiou |
| Contributors | Jean Jacques Lebrun (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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