The HIV-1 protein Nef plays an important role in HIV-1 pathogenesis, both in humans and mouse models. Indeed, transgenic (Tg) mice expressing Nef under the control of the human CD4 promoter develop many phenotypes that closely resemble those of AIDS patients. Using these Tg mice, we have studied the effects of Nef on lymph node stroma, namely on fibroblastic reticular cells (FRCs), and blood and lymphatic endothelial cells (BECs and LECs, respectively). In human patients, a severe and irreversible loss of LN structure and function is observed, and this is correlated with the depletion of FRCs. We show that, in our model, Nef does not significantly change the size of the FRC population, nor does it affect its functions in resting lymph nodes (LNs). We hypothesized that FRCs are supported by lymphoid tissue inducer cells, which prevent their depletion. No fibrosis or loss of structure could be observed in the LNs of Tg mice, contrary to what is seen in human AIDS patients. Nef did, however, cause a localized expansion of BECs and LECs in medullary blood vessels and the subcapsular sinus, respectively, sometimes to the point of completely obstructing these structures. The mechanism driving this expansion is still under investigation. We also studied an unexpected effect of Nef expression on skin keratinocytes. This expression led to the development of an atopic dermatitis-like disease. Atopic dermatitis is one of the most prevalent skin diseases associated with AIDS but, to our knowledge, no HIV-1 protein had previously been directly linked to it. We show here that Nef causes this atopic dermatitis-like disease by inhibiting the Notch1 signalling pathway in keratinocytes. Thus, our data adds to the list of known Nef effects, and provides potential new insights for therapy. / La protéine Nef du VIH-1 joue un rôle important dans la pathogenèse de ce virus, chez les humains et chez des modèles murins. En effet, des souris transgéniques (Tg) exprimant Nef sous le contrôle du promoteur CD4 humain développent des phénotypes très similaires à ceux retrouvés chez les patients atteints du SIDA. Nous avons étudié, chez ce modèle murin, les effets de Nef sur le stroma des ganglions lymphatiques (GL), c'est-à-dire sur les cellules réticulaires fibroblastiques (CRFs) et les cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques (respectivement CEVs et CELs). Chez les humains infectés par le VIH-1, une perte sévère et irréversible de la structure et de la fonction des GLs est observée et est corrélée avec la déplétion des CRFs. Nous montrons ici que, dans notre modèle, Nef ne change pas significativement la taille de la population de CRFs et n'affecte pas ses fonctions. Nous proposons que la population de CRFs est maintenue par les cellules inductrices de tissu lymphoïde. Aucune fibrose ou perte de structure n'a été observée dans les GLs des souris Tg, contrairement à ce qui se retrouve chez les patients humains. Par contre, Nef cause une expansion localisée des CEVs et des CELs dans les vaisseaux sanguins médullaires et dans le sinus subcapsulaire, respectivement, parfois au point de complètement obstruer ces structures. Le mécanisme de cette expansion est à l'étude. Nous avons également étudié des effets inattendus de l'expression de Nef dans les kératinocytes de la peau. Cette expression a provoqué le développement d'une maladie similaire à la dermatite atopique. La dermatite atopique est l'une des maladies de peau les plus fréquentes chez les patients atteints du SIDA. Cependant, à notre connaissance, aucune protéine du VIH-1 n'y avait été directement associée à ce jour. Nous montrons ici que Nef cause cette maladie en inhibant la voie de signalisation de Notch1 dans les kératinocytes. Ainsi, nos résultats identifient de nouveaux effets de Nef et fournissent de nouvelles perspectives potentielles pour des thérapies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119682 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Meunier, Clémence |
| Contributors | Paul Jolicoeur (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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