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Functional studies of PARK2/PACRG leprosy susceptibility factor

Leprosy is a chronic human infectious disease that is caused by Mycobacterium leprae, a slow growing intracellular parasite mostly of macrophages and Schwann cells. In 2010, there were an estimated 228,474 new cases worldwide. Research conducted for decades has strongly suggested that genetic factors participate in host susceptibility to leprosy. Employing a positional cloning approach, the Schurr group had identified genetic variants in the shared PARK2/PACRG promoter region as major leprosy susceptibility factors. Specifically, it was possible to identify two PARK2 promoter allelic combinations that were strongly associated with leprosy susceptibility. The reference allelic combination that was not associated with leprosy was considered a "resistant" combination while the one which was associated with leprosy (OR = 5.28; CI 95% = 2.06–13.55) was considered a leprosy "susceptible" allelic combination. Using two strains of transgenic mice carrying a human PARK2 promoter overlapping the leprosy risk factors fused to a firefly gene reporter, we studied the activity of the human PARK2 promoter and the leprosy susceptibility alleles in mice. We found a tissue distribution of the reporter construct in mice that was consistent with the expression of PARK2 in human organs. However, we also noted that the transgenes had poor correlation with endogenous mouse Park2 expression. Unexpectedly, pPARK2/FLuc transgenes were down-regulated in the spleen of mice following BCG and S. Typhimurium infection. Likewise, endogenous mouse Park2 expression was repressed in the spleen by BCG and S. Typhimurium infection as well as by LPS exposure. We did not detect consistent differential allelic expression of the two pPARK2/FLuc transgenes. Parkin expression was modulated in the spleen by immune stimulation. This finding added a new element supporting the hypothesis of Parkin being a host defense protein. The transgenic mouse model did not provide data that supported a direct role of the human leprosy susceptibility factors in PARK2 expression levels. / La lèpre est une maladie chronique infectieuse affectant les êtres humains. Elle est causée par Mycobacterium leprae, un parasite intracellulaire à croissance lente ayant un tropisme pour macrophages et les cellules de Schwann. En 2010, il y eu environ 228.474 nouveaux cas de lèpre diagnostiqués dans le monde entier. Des recherches menées depuis des décennies ont fortement suggéré que des facteurs génétiques de l'hôte contribuent fortement à la susceptibilité à la lèpre. Utilisant une approche de clonage positionnel, le groupe Schurr a identifié des polymorphismes génétiques dans la région promotrice partagée par les gènes PARK2 et PACRG comme facteurs prédisposant à la lèpre. Plus précisément, il a été possible d'identifier deux combinaisons alléliques principales localisées dans le promoteur du gène PARK2 qui étaient statistiquement associées à la lèpre. La combinaison allélique sans association à la lèpre était considérée comme étant la combinaison conférant une «résistance» contre la lèpre tandis que celle qui a été associée à la maladie (OR = 5,28, IC 95% = 2,06 à 13,55) a été considéré comme étant la combinaison conférant "susceptibilité" à la maladie. En utilisant deux souches de souris transgéniques contenant un promoteur humain du gène PARK2 ainsi que les facteurs de risque pour la lèpre fusionné avec un gène rapporteur codant pour la luciférase, nous avons étudié l'impact des deux combinaisons alléliques liées à la lèpre sur l'activité du promoteur humainPARK2. Il a été déterminé que l'expression du rapporteur chez la souris en terme de distribution tissulaire est comparable à l'expression de PARK2 chez l'homme, mais que l'expression des transgènes a une faible corrélation avec l'expression de Park2 endogène chez la souris. En outre, les transgènes pPARK2/FLuc sont régulés à la baisse dans la rate par lors d'une infection avec BCG et S. Typhimurium. De plus, l'expression endogène de Park2 chez la souris est réprimée dans la rate par l'infection au BCG et à la S. Typhimurium ainsi que l'exposition au LPS. Enfin, nous avons pu conclure qu'il n'y a pas d'expression différentielle stable entre les deux allèles du transgène pPARK2/FLuc. L'expression de Parkin est modulée dans la rate par la stimulation immunitaire. Cette observation ajoute un nouvel élément qui soutient que PARK2 appartient au mécanisme de défense de l'hôte. Nos lignées de souris transgéniques n'ont pas apporté de résultats prouvant l'impact des facteurs de susceptibilité de la lèpre sur l'expression différentielle du promoteur PARK2.

Identiferoai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119759
Date January 2013
CreatorsBouka, Aimée-Angélique
ContributorsErwin Schurr (Internal/Supervisor)
PublisherMcGill University
Source SetsLibrary and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada
LanguageEnglish
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation
Formatapplication/pdf
CoverageMaster of Science (Department of Human Genetics)
RightsAll items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated.
RelationElectronically-submitted theses.

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