Iron is an essential nutrient for many biochemical functions within the body. However, its flexible redox potential is a "double edged" sword that makes it both essential for life but also renders it potentially toxic. As iron excretion is limited, iron absorption is tightly regulated. Systemic iron homeostasis is controlled through the hepatic hormone hepcidin. Iron and other stimuli control hepcidin transcription. When produced hepcidin circulates through out the body and binds to the cellular iron exporter ferroportin (FPN1) expressed on duodenal enterocytes, macrophages, and hepatocytes causing FPN1's subsequent internalization and degradation. Ergo hepcidin function to control the efflux of iron from duodenal enterocytes, hepatocytes, and macrophages in to the blood stream. Cellular iron metabolism is controlled through iron regulatory proteins 1 and 2 (IRP1 and IRP2). IRPs repress or stabilize translation of mRNAs, encoding proteins of iron uptake, utilization, and storage, which contain iron responsive elements (IRESs) within their untranslated regions.This work examines in vivo regulation of hypoxia inducible factor 2 alpha (HIF2α) by IRP1. HIF2α is a transcription factor involved in the transcription of many genes involved in the body's response to hypoxic stress including, most notable, erythropoietin the hormone responsible for erythropoiesis. In chapter II it is hypothesized that translational de-repression of HIF2α mRNA by the absence of IRP1 leads to polycythemia through the induction of erythropoietin. Here it is demonstrated that IRP1 but not IRP2 is involved in the translational de-repression of HIF2α which subsequently leads to an accumulation of HIF2α protein in the kidneys of IRP1-/- mice. It is further demonstrated that the accumulation of HIF2α protein in the kidneys leads to an increase serum erythropoietin and subsequent polycythemia in IRP1-/- mice. In chapter III it is hypothesized that IRP1-/- mice will demonstrate a metabolic phenotype. Here it is demonstrated that IRP1-/- mice exhibit hypoglycaemia. Through the global knock out of IRP1 couple with the hepatocyte specific deletion of HIF2α we observe a partial rescue of the hypoglycaemic phenotype seen in IRP1-/- mice. / Le fer est un nutriment essentiel à de nombreuses fonctions biochimiques du corps. Cependant, son potentiel redox flexible est une épée à double tranchant qui rend le fer à la fois essentiel à la vie mais aussi potentiellement toxique. Alors que l'excrétion du fer est limitée, son absorption est amplement régulée. L'homéostasie systémique du fer est contrôlée par l'hormone hépatique hepcidine. Le fer et d'autres stimuli contrôlent la transcription de l'hepcidine. Une fois produite, l'hepcidine circule dans l'organisme et se fixe à la ferroportine, exporteur cellulaire du fer, qui est exprimé à la surface des entérocytes duodénaux, des macrophages et des hépatocytes causant son internalisation et ensuite sa dégradation. En conséquence, l'hepcidine fonctionne pour contrôler l'efflux du fer de ces cellules dans la circulation sanguine. Le métabolisme cellulaire du fer est contrôlé par les protéines de régulation du fer 1 et 2 (IRP1 et IRP2). Les IRP répriment ou stabilisent la traduction d'ARNm codant les protéines responsables de la capture, l'utilisation, et le stockage du fer, lesquels contiennent des éléments de réponse au fer (IRE) dans leurs régions non traduites. Ce travail examine la régulation in vivo du facteur inductible de l'hypoxie 2 alpha (HIF2α) par IRP1. HIF2a est un facteur de transcription impliqué dans la transcription de nombreux gènes incluant, le plus notable, l'érythropoïétine l'hormone responsable de l'érythropoïèse. Dans le chapitre II, l'hypothèse est que la dérépression traductionnelle de l'ARNm de HIF2α par l'absence de IRP1 conduit à la polyglobulie à travers l'induction de l'érythropoïétine. Ici il est démontré que IRP1, et non IRP2, est impliqué dans la dérépression traductionnelle de HIF2α qui mène à l'accumulation de la protéine HIF2α dans les reins des souris IRP1-/-, aboutissant à l'augmentation de l'érythropoïétine dans le sérum et conséquemment à la polyglobulie dans ces souris. Dans le chapitre III, L'hypothèse est que les souris IRP1-/- exhibent des anomalies métaboliques. Ici nous établissons que les souris IRP1-/- présentent un phénotype d'hypoglycémie. Il est ensuite observé que ce phénotype est partiellement secouru à travers l'élimination globale de IRP1 couplée à la délétion spécifique de HIF2α dans les hépatocytes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121348 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Wilkinson, Nicole |
| Contributors | Konstantinos Pantopoulos (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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