Chronic low back pain is a disease affecting a big portion of the population with 70% having at least one episode of low back during their lives. Intervertebral disc (IVD) degeneration is the most common cause of low back pain. It is associated with degradation and loss of proteoglycans, mainly aggrecan. Currently main treatment modalities offered for treating IVD degeneration are surgical and mainly target end stage disc disease. Medical therapies are being developed to treat and retard IVD degeneration and growth factor therapy is one such upcoming modality. Link protein is a component of IVD matrix. Link-N is a 16 amino acid peptide, cleaved from the N terminal of Link protein. It is found in the matrix of degenerating IVDs and is thought to have an effect on IVD metabolism including stimulation of proteoglycan synthesis. To test the regenerative potential of Link-N in degenerating human discs, IVD cells were exposed to the peptide. Link-N exposure resulted in a dose dependent increase in proteoglycan synthesis, stimulated proteoglycan synthesis and modulated protease production in an inflammatory environment. Organ culture models are commonly used tools for understanding disease process and action of potential therapeutic agents. There was no ideal model for studying IVD pathophysiology in humans; therefore a whole organ culture model was developed. This model maintained cell viability up to 4 months and Link-N peptide was able to stimulate sustained proteoglycan synthesis in the discs. In order to ensure a sustained effect of treatment, sustained activity is important. The stability of Link-N peptide was evaluated in the presence of IVD cells. Link-N was processed by IVD cells generating a new peptide retaining the bioactive properties of the parent peptide. Thus, the present study establishes Link-N peptide as a promising bioactive agent for treating IVD degeneration by regenerating degenerated discs and by retarding the ongoing degenerative process. / La lombalgie est une maladie chronique affectant 70% de la population de plus de 60 ans. La dégénération des disques intervertébraux (DIVs) est la principale cause de lombalgie. Elle est associée à la degradation et la perte de protéoglycans, principalement de l'aggrécane. Les traitements présentement offerts, comme la chirurgie, visent les stades avancés de la maladie. Des facteurs de croissance ont aussi été utilisés pour traiter et/ou retarder la dégénération des DIVs. La protéine Link est une composante de la matrice des DIVs. Link-N est un peptide de 16 acides aminés produit par le clivage de la section N-terminale de la protéine Link. Link-N est retrouvé dans la matrice des disques en cours de dégénération et notre hypothèse est qu'il aurait un effet positif sur le métabolisme des DIVs. Afin de vérifier le potentiel régénérateur de Link-N, des cellules des DIVs ont été exposées au peptide. Nos résultats démontraient que Link-N induisait la synthèse de protéoglycans de façon dose-dépendante et modulait la production de protéases dans un environnement inflammatoire. Il n'existe pas de modèle idéal pour étudier la physiopathologie des DIVs humains. Nous avons donc développé un modèle de culture de DIVs entiers. La viabilité cellulaire a été maintenue jusqu'à 4 mois dans ce modèle. Aussi, Link-N fut capable de stimuler une synthèse soutenue de protéoglycans dans le disque, condition essentielle afin d'assurer un effet soutenu d'un traitement. Les études de la stabilité de Link-N dans les IVDs démontaient que le peptide était transformé et que le nouveau peptide généré par l'activité cellulaire conservait les propriétés bioactives du peptide parent. La présente étude établie donc le peptide Link-N comme un agent bioactif prometteur dans le traitement de la dégénération des DIVs et le ralentissement du processus dégénératif en cours.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121429 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Gawri, Rahul |
| Contributors | Fackson Mwale (Supervisor2), John Antoniou (Supervisor3), Lisbet Haglund (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
Page generated in 0.0118 seconds