Distraction osteogenesis (DO) is a surgical technique widely used for the treatment of limb length discrepancies, limb deformities, long bone nonunions, and bone loss. The technique involves performing an osteotomy and then gradually distracting the two bone segments with an external fixator. This generates new bone within the distracted gap. Although very successful, one of the limitations of this technique is the long period of time the external fixator needs to be kept on, until the newly formed bone in the distracted zone consolidates. This prolonged process may lead to numerous social, psychological, and medical complications. Recent studies from our laboratory showed that the absence of signalling through the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) in DO leads to an increase in bone formation in mice deficient for FGFR3. Thus, we hypothesize that exogenous blocking of the FGFR3 pathway in wild-type mice may be efficacious in promoting bone formation in DO. We thus planned to block this pathway using the small molecule inhibitor, PD173074 or using anti-FGFR3 antibodies. In this study, we used 2-month old wild-type C57BL/6 mice divided in 5 groups. The mice have undergone a surgical osteotomy and installation of an external fixator (distraction apparatus). Following a 5-day latency period, distraction (0.2 mm/12 hours for 12 days) was initiated. The animals were sacrificed at day 33 post-surgery (mid consolidation). Micro-computed tomography (μCT) of the wild-type control group tibiae (not treated) was compared to the tibiae of mice receiving one of three increasing doses of small molecule inhibitors and mice receiving a blocking dose of anti-FGFR3 antibodies. Our results showed a trend towards increased bone volume in mice receiving the higher doses of the small molecule inhibitor as compared to those of the untreated wild-type mice. This dose ranging experiment represents a critical study in this translational research effort to accelerate bone formation in DO. / L'ostéogénèse par distraction (Distraction Osteogenesis, DO) est une technique chirurgicale largement utilisée pour le traitement des anomalies de la longueur des membres, des malformations, des fractures non-union, et de la perte osseuse suivant un traumatisme. La technique consiste à effectuer une ostéotomie puis à éloigner progressivement les deux segments osseux à l'aide d'un fixateur externe. Du nouveau tissu osseux se forme progressivement dans l'espace créé par la traction. Bien que montrant un taux de succès élevé, un des désavantages de cette technique est la longue période de temps où le fixateur externe doit être maintenu en place afin que l'os nouvellement formé se consolide. Cette période prolongée peut entraîner de nombreuses complications d'ordre social, psychologique ou médical. Des résultats récents de notre laboratoire montrent que l'absence de signalisation par le récepteur 3 des facteurs de croissance fibroblastiques (Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3) au cours de la DO conduit à une augmentation de la formation osseuse chez les souris déficientes en FGFR3. Nous avons donc émis l'hypothèse que le blocage de la voie signalétique FGFR3 chez des souris de type sauvage pourrait être efficace afin d'augmenter la formation osseuse au cours de la DO. Afin de bloquer cette voie signalétique, nous avons utilisé un inhibiteur synthétique, PD173074, ou des anticorps anti-FGFR3. Des souris C57Bl/6 de type sauvage agée de 2 mois et divisée en 5 groupes. Les souris ont subi une ostéotomiechirurgicale et l'installation du fixateur externe (appareil de distraction). Après une période de récupération de 5 jours, la distraction a été amorcée (0,2 mm/12 heures pendant 12 jours). Les animaux ont été sacrifiés au jour 33 post-chirurgie (mi-consolidation). À l'aide de la tomographie haute résolution assistée par ordinateur (micro-computedtomography, μCT), nous avons comparé la formation osseuse dans l'espace créé par la traction entre le groupe contrôle (recevant seulement le véhicule) et les groupes traités avec une des trois doses croissantes d'inhibiteur ou avec l'anticorps anti-FGFR3. Nos résultats montrent une tendance dose-dépendante à l'augmentation de la formation osseuse chez les souris recevant l'inhibiteur, par rapport aux souris non traitées. Cette étude pilote est un jalon important dans la recherche translationnellevisant à accélérer la formation osseuse au cours de l'ostéogénèse par distraction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.121465 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Albishi, Waleed |
| Contributors | C Reggie Hamdy (Internal/Cosupervisor2), Rene St-Arnaud (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses |
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