There has been an explosion in our understanding of the intimate relationship between inflammation and cancer. One aspect of this relationship is the observed poor oncologic outcomes amongst patients having suffered infectious complications from surgery for their malignancy. Although little is known about the role of neutrophils in the metastatic cascade, they are the prime cellular effectors of the acute inflammatory response and heavily recruited to common metastatic sites such as the liver during states of acute inflammation. Our underlying hypothesis was that the combination of heavy neutrophil recruitment to liver sinusoids in the presence of circulating tumor cells would create a fertile ground for the seeds of metastasis. A physiologically relevant in vivo model of early metastasis coupled with intravital microscopy was used to visualize the trafficking of tumor cells within the liver vasculature in real time. Systemic inflammation induced by lipopolysaccharide significantly enhanced the metastatic potential of cancer cells by increasing their propensity to adhere to the liver sinusoidal endothelium. Disrupting the interactions between inflammation inducible endothelial selectins and tumor cell selectin ligands diminished tumor cell recruitment to the liver and reversed the effects of lipopolysaccharide. Confocal microscopy revealed frequent colocalization of cancer cells with neutrophils and neutrophil depletion in vivo significantly attenuated cancer cell adhesion and gross metastasis. Mac-1/ICAM-1 interactions mediated this effect. Neutrophils acted as a tethering anchor for circulating tumor cells in the liver. A novel neutrophil-mediated mechanism of metastatic recruitment was identified via neutrophil extracellular traps. Together these findings constitute some of the first mechanistic studies to implicate neutrophils in the metastatic process and as an important target to diminish the occurrence of metastasis amongst cancer patients. / Notre compréhension de la relation intime entre la progression cancéreuse et l'inflammation connait une croissance importante. Un aspect de cette relation est la piètre survie des patients atteints du cancer qui subissent une complication infectieuse suite a une chirurgie visant l'élimination du cancer en question. Bien que peu soit connu sur le role des neutrophiles dans la cascade métastasique, ces cellules sont les princpaux effecteurs de la réponse inflammatoire aiguë. Notre hypothèse sous-jacente était que la combinaison entre un recrutement important de neutrophiles aux sinusoides hépatiques en la présence de cellules tumorales circulantes offre un sol fertile à l'implantation de métastases. Un model in vivo physiologique pertinent des métastases hépatiques précoces couplé avec la microscopie intravitale a été utilisé pour visualizer le trafic des cellules tumorales dans les sinusoides hépatiques en temps réel. L'inflammation systémique induit par l'administration de lipopolysaccharide augmenta significativement le potentiel métastasique des cellules cancéreuses en augmentant l'adhésion à l'endothélium sinusoidal hépatique. L'interruption des interactions entre les sélectines endothéliales induites par l'inflammation et les ligands de sélectines présents sur les cellules tumorales a eu pour effet de réduire le recrutement des cellules tumorales au foie et renversa les effets de la lipopolysaccharide. La microscopie confocale révéla une colocalisation fréquente de cellules tumorales avec des neutrophiles. La cytoréduction des neutrophiles a eu pour conséquences de réduire l'adhérence des cellules tumorales ainsi que de réduire les métastases macroscopiques. Les interactions entre Mac-1 et ICAM-1 étaient responsables pour cet effet. De plus, les neutrophiles agissent comme une ancre pour les cellules tumorales circulantes. Finalement, un nouveau méchanisme métastasique fut indentifié où les pièges extracellulaires neutrophiliques sont capables decapter les celllules tumorales circulantes. En somme, ces trouvailles constituent parmis les premières à démontrer que les neutrophiles ont un role important lors du processus métastasique et qu'elles forment une cible importante pour limiter l'apparition des métastases chez les patients atteints du cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.122991 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Spicer, Jonathan |
| Contributors | Lorenzo Edwin Ferri (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Surgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically submitted theses |
Page generated in 0.0023 seconds