The outcome of Leishmania infection depends both on host and pathogen factors. Macrophages, the specialized host cell for uptake and intracellular development of Leishmania parasites, play a central role in the control of infection. Underlying their effector and accessory functions is the activation of signalling pathways, which in turn are largely controlled by events of protein phosphorylation. Consequently, the regulation of protein kinase and phosphatase activities results critical for the sequential progression of the signalling cascade, and therefore for the control of antimicrobial and inflammatory phagocyte functions. This doctoral thesis discusses novel mechanisms of protein tyrosine phosphatase (PTP) regulation in the context of Leishmania-macrophage interactions. Herein are presented two events in which, independently, host and pathogen factors orchestrate the differential regulation of macrophage PTP activity. Chapter 2 describes the role of NRAMP-1 on macrophage PTP activity modulation. These investigations led to discover that iron, a metal substrate of NRAMP-1, inhibits PTP activity, resulting in the upregulation of leishmanicidal macrophage functions, through the positive regulation of JAK/STAT and MAPK signalling. Furthering these observations, an in depth study of the mechanisms underlying iron-dependent PTP inhibition (presented as Chapter 3), identified mononuclear dicitrate iron citrate complexes as specific PTP inhibitors. Despite the role of macrophages as efficient accessory and effector immune cells, Leishmania has evolved strategies to downregulate host cell functions. This is largely mediated by the parasite-induced activation of macrophage PTPs. In Chapter 4 we identified PTP1B and TCPTP as two novel PTPs engaged upon Leishmania infection. More importantly, we unravel an intimate interaction between the Leishmania surface protease GP63 and host PTPs, revealing a novel mechanism of PTP cleavage-dependent activation. Collectively, / L’issue d’une infection avec Leishmania dépend de la réponse de l’hôte ainsi que des facteurs pathogéniques. Le macrophage, la cellule hôte, est spécialisée dans l’internalisation et le développement intracellulaire du parasite Leishmania et joue un rôle clé dans le contrôle de l’infection. Les fonctions effectrices et accessoires du macrophage proviennent de l’activation des voies signalétiques, qui à leur tour sont largement contrôlées par des événements de phosphorylation de protéines. Donc, la régulation de l’activité des protéines kinases et phosphatases devient essentielle dans la progression séquentielle d’une cascade signalétique et, par conséquent, dans le contrôle des fonctions inflammatoires et antimicrobiales du phagocyte. Cette thèse doctorale propose de nouveaux mécanismes de régulation des protéines tyrosine phosphatases (PTPs) dans le cadre des interactions entre le macrophage et Leishmania. Dans cette étude, nous présentons deux événements dans lesquels des facteurs de l’hôte ainsi que du parasite influencent, de façon indépendante, la régulation différentielle de l’activité PTP du macrophage. Le Chapitre 2 décrit le rôle du NRAMP-1 dans la modulation de l’activité PTP du macrophage. Ces recherches nous ont conduits à découvrir que le fer, un métal substrat du NRAMP-1, inhibe l’activité PTP, ayant comme effet l’augmentation des fonctions leishmanicides du macrophage en régulant de façon positive les voies signalétiques JAK/STAT et MAPK. En plus de ces observations, dans une étude plus approfondi des mécanismes responsables de l’inhibition des PTPs dépendents du fer (présentées dans le Chapitre 3), nous avons identifié les complexes mononucléaires dicitrate fer citrate comme des inhibiteurs spécifiques des PTPs.Malgré le rôle central du macrophage comme cellule accessoire et effectrice du système immunitaire, Leishmania a développé des stratégies afin de ré
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40736 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Gomez Gonzalez, Maria |
| Contributors | Martin Olivier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Microbiology & Immunology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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