Arsenic trioxide (As2O3) is an effective treatment strategy for acute promyelocytic leukemia (APL), as sensitivity to As2O3 may correlate with the induction of oxidative stress. However, the use of As2O3 in other malignancies is limited at clinically achievable doses. To expand the clinical potential of arsenic to other malignancies, a promising novel arsenical, darinaparsin (S-dimethylarsino-glutathione, ZIO-101) is more potent in vitro than As2O3 in a variety of hematopoietic malignant cell lines. At equimolar concentrations, darinaparsin is significantly more potent than As2O3 in inducing signalling pathways known to be required for arsenic-induced apoptosis. Moreover, unlike As2O3, darinaparsin is a selective inducer of Nrf2 antioxidant responses, thereby generating unopposed oxidative stress response and apoptosis in APL. Interestingly, darinaparsin does not demonstrate sensitivity to inhibition of ABCC1 (Mrp1), a known transporter involved in resistance to arsenic, suggesting that darinaparsin may be an effective treatment in tumours that overexpress ABCC1. / L’anhydride arsénieux (As2O3) est un traitement efficace contre la leucémie aigue myéloide (LAM). La sensibilité envers l’As2O3 peut être attribué à l’induction de stress oxidative. Cependant, l’usage d’ As2O3 dans le cadre d’autres malignités est limité par la posologie clinique. Pour élargir le potential thérapeutique de l’arsenic, un nouveau composé arsenical, le darinaparsin (ZIO-101), est plus efficace in vitro que l’ As2O3 dans une variété de cellules hématopoïétiques malines. Dans des conditions d’équimolarité, le darinaparsin est beaucoup plus puissant que l’ As2O3 pour provoquer des voies métaboliques requises pour l’apoptose. De plus, contrairemet à l’ As2O3, le darinaparsin insite séléctivement l’antioxidant Nrf2. Ce dernier produit un stress oxidative incontesté qui permet l’apoptose dans le cadre de la LAM. Curieusement, le darinaparsin ne répond pas à l’inhibition de l‘ABCC1 (Mrp 1), un transporteur qui confère de la résistance contre l’arsenic. Ceci suggère que le darinaparsin peut être un traitement efficace contre des tumeurs qui possèdent une importante quantitée d’ABCC1.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40780 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Kourelis, Maria |
| Contributors | Wilson H Miller (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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