ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) is characterized by neurodegeneration, memory loss and premature cerebral circulatory deficits marked by a vascular structural pathology thought to involve elevated levels of amyloid-beta (Aβ) and transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1). We sought to investigate the role of Aβ and TGF-β1 in promoting cerebrovascular dysfunction as well as disturbances in glial, neuronal and cognitive function using transgenic mice overexpressing either (APP, TGF mice) or both (APP/TGF mice) peptides. We attempted to remedy arterial and hemodynamic deficits using a pharmacological approach with free radical scavengers and the peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) agonist pioglitazone, compounds known to correct peripheral vascular dysfunction. In addition, we evaluated treatment outcome on glial, neuronal and cognitive AD markers. We found that cerebrovascular dysfunction in APP mice was mediated by a pro-oxidant pathway activated by soluble Aβ, and that it was completely remedied with antioxidant treatment and pioglitazone, even at an advanced age. In contrast, cerebrovascular impairments of TGF mice were insensitive to antioxidants, related to alterations in signaling molecules within the vessel wall, accompanied by vascular fibrosis and responsive only to pioglitazone. APP mice also featured AD-like glial, neuronal and memory deficits, and contrary to an antioxidant, pioglitazone completely reversed most of these in aged animals, although earlier treatment may be warranted to restore memory. In contrast, TGF mice experiencing chronic cerebrovascular insufficiency lacked neuronal and cognitive impairments. This suggested that, alone or at insufficient levels, hemodynamic deregulation does not necessarily lead to memory loss, but constitutes an aggravating factor in the presence of underlying pathology. In APP/TGF mice, the vascular phenotype was predominantly TGF-like, featuring / La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par la mort neuronale, la perte de la mémoire, une dysfonction cérébrovasculaire et pathologie structurelle des vaisseaux cérébraux, que l'on croit associées aux niveaux élevés d'amyloïde-bêta (Aβ) et du «transforming growth factor-beta 1» (TGF-β1). Nous avons évalué le rôle de ces deux protéines dans la pathologie cérébrovasculaire associée à la MA, ainsi qu'aux changements gliaux, neuronaux et cognitifs, en se servant de souris transgéniques qui sur-expriment l'une ou les deux (modèles APP, TGF et APP/TGF) de ces protéines. Nous avons tenté d'améliorer les déficits artériels et hémodynamiques, ainsi que marqueurs gliaux, neuronaux et cognitifs, avec des antioxydants et un agoniste des récepteurs PPARγ, la pioglitazone, composés efficaces contre les troubles vasculaires périphériques. Chez les souris APP, les problèmes cérébrovasculaires ont été attribués au stress oxydatif engendré par l'Aβ soluble, et étaient complètement normalisés par les antioxydants et la pioglitazone, en dépit de l'âge avancé des souris. Seule la pioglitazone a été efficace chez les souris TGF, dont les dysfonctions cérébrovasculaires étaient accompagnées par une fibrose, et plutôt reliées à des changements dans les molécules vasomotrices de la paroi vasculaire. Les souris APP exhibaient des déficits gliaux, neuronaux et cognitifs, dont la plupart ont été complètement normalisés par la pioglitazone, quoiqu'un traitement précoce soit peut-être requis pour restaurer la mémoire. En revanche, malgré une insuffisance cérébrovasculaire chronique, les indices neuronaux et mnémoniques des souris TGF étaient intacts. Ceci suggère qu'un trouble hémodynamique seul ou au seuil observé dans le modèle TGF, en l'absence d'une pathologie sous-jacente, ne suffit pas à perturber la mémoire, et constitue donc un facteur aggravant dans la MA. Le$
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.66738 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Nicolakakis, Nektaria |
| Contributors | Edith Hamel (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Neurology & Neurosurgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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