In-silico methods used to aid the development of therapeutic drugs have gained utility in the recent past and continue to grow in importance. Small molecule drugs for the use in the treatment of type 2 diabetes were designed using computational methods to probe the active site of Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) and were subsequently synthesized and tested in-vitro. A number of pseudodipeptides formed from derivatives of tryptophan and proline were synthesized. The effects of a tetrazole group on the pyrrolidine of proline were studied, as well as the effect of protecting groups on the activity on DPP-IV. Exploring the effects of rigidifying the active dipeptides was next explored by attempting to synthesize the analogous bicyclic structures. / In order to add to the knowledge in the realm of computation tools used for drug discovery, eight docking programs were used to screen a subset of a small molecule database, the Database of Useful Decoys (DUD). This study focused on the effects of protein flexibility, crystallographic waters and program/protein dependence on active compound identification accuracy. This knowledge gained on the efficacy of current docking programs in VS campaign on real world therapeutic targets will allow for more efficient drug design in the search for new therapeutic agents. / Les méthodes in-silico, utilisées pour faciliter le développement de composés thérapeutiques, ont dernièrement vu leur utilité croître en considérablement. Au cours de ce travail, une série de petites molécules visant le traitement du diabète de type 2 a été conçue en se servant de méthodes informatiques pour sonder le site actif de Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) et a, par la suite, été synthétisée et testée in-vitro. / Tout d'abord, de nombreux pseudo-dipeptides construits à partir de dérivés de tryptophane et proline ont été préparés. Les effets sur l'activité biologique d'un groupe tétrazole sur le groupe pyrrolidine de la proline ont été étudiés, ainsi que l'effet de la protection des groupes fonctionnels. L'étude de l'impact de la rigidification de ces dipeptides actives a ensuite été envisagée et une synthèse de structures bi-cycliques debutée. / Dans le but d'accroitre les connaissances sur les outils informatiques servant pour la découverte de médicaments, huit programmes d'amarrage ont été évalués sur une banque de données d'une petites molécules, "Database of Useful Decoys" (DUD). Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à l'impact de la flexibilité des protéines, de l'eau cristallographique et du type de programme utilisé sur la fiabilité des résultats. Les données collectées au cours de cette étude va nous permettre de développer des programmes plus efficaces et par la suite permettre une meilleure fiabilité de ces programmes dans les campagnes de criblage virtuel futures qui auront pour but de trouver de nouveaux agents thérapeutiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86881 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Lee, Devin |
| Contributors | Nicolas Moitessier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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