The endoplasmic reticulum (ER) is a cellular organelle responsible for lipid biosynthesis, protein folding, drug detoxification and regulation of cellular calcium levels. One third of all cellular proteins are folded and assembled in the ER, including most membrane-bound and secreted proteins that are responsible for inter-cellular signaling. As such, the ER has evolved a series of pathways collectively called Endoplasmic Reticulum Quality Control (ERQC) that ensure proteins that are properly folded, as errantly folded proteins can be toxic to the cell. These pathways play a diverse role in many human diseases. In neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, the accumulation of protein plaques can be prevented by over-expression of protein chaperones, suggesting that weakened folding machinery causes the disease phenotype. In the case of diseases such as Cystic Fibrosis that are caused by genetic mutation to cell surface proteins, ERQC machinery degrades these mutated proteins despite their ability to function properly if they were allowed to exit the ER. In cancer, the ability of ERQC machinery to protect cells from stress enables tumor cells to survive and thrive in hypoxic and nutrient-poor environments. Systems biology methods have enabled the study of signaling pathways in human disease across the cell. However, with this breadth comes a limited ability to focus on particular areas of interest such as the ER. To address this, this thesis applies systems biology methods specifically to ER and ERQC pathways to better understand their role in human disease. We first characterize the proteins that reside in the ER and Golgi through comprehensive analysis of peptides identified in ER and Golgi fractions via mass spectrometry, providing the first experimentally-derived ER proteome. We then use this list of ER proteins to identify ER signaling pathways that distinguish between breast cancer subtypes to provide novel therapeutic approaches to treating / Le réticulum endoplasmique (RE) est un organelle cellulaire responsable de la biosynth`ese des lipides, du repliement des protéines, de la désintoxication et de la régulation des niveaux cellulaires de calcium. Un tiers des protéines cellulaires est plié et assemblé dans le RE, y compris la plupart des protéines liées à la membrane et des protéines sécrétées responsables de la signalisation inter-cellulaire. Ainsi, le RE a mis au point une série de voies de signalisation collectivement appelées Contrôle de Qualité du Réticulum Endoplasmique (CQRE) qui assurent que les protéines soient correctement pliées, étant donné que les protéines incorrectement pliées peuvent être toxiques pour la cellule. Ces voies jouent divers rôles dans de nombreuses maladies humaines. Dans les maladies neurod égénératives telles que la maladie de Huntington, l'accumulation de plaques de protéines peut être évitée par la sur-expression de protéines chaperons, ce qui sugg`ere qu'un affaiblissement de la machinerie de pliage cause le phénotype de cette maladie. Dans le cas de maladies comme la Fibrose Cystique qui sont causées par une mutation génétique des protéines de la membrane cellulaire, le CQRE dégrade ces protéines mutées bien que celles-ci fonctionneraient correctement si elles avaient été autorisées à quitter le RE. Dans le cancer, la capacité du CQRE à protéger les cellules contre le stress permet aux cellules tumorales de survivre et de se développer dans des environnements hypoxiques et pauvres en éléments nutritifs. Les méthodes de biologie des syst`emes ont permis l'étude des voies de signalisation dans les maladies humaines à travers la cellule. Cependant, avec cette large étendue, il devient difficile de se concentrer sur certains domaines d'intérêt tels que le RE. Pour résoudre ce problme, cette thse applique les méthodes de la biologie des syst`emes spécifiquement au RE et aux voies de signalisation du CQRE po
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.94997 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Gosline, Sara |
| Contributors | Michael Trevor Hallett (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (School of Computer Science) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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