Cannabinoids (CB) are compounds structurally derived from Δ(9)-THC, the main pharmacologically active component of cannabis and marijuana. CBs produce psychoactive effects by binding the cerebral CB1 receptor (CB1R). The mammalian brain also naturally produces endocannabinoids (eCBs), intrinsic ligands of CB1R. At the start of this doctoral project, the role of the eCB system in mood regulation and the interaction between CBs and monoamines remained largely unexplored. The main aim of this project was to characterize the effects of CBs and eCBs on depression-like reactivity in murids. Since serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) are the major monoamine neurotransmitters implicated in depression pathophysiology and in the mechanism of action of antidepressants, we employed electrophysiological techniques to assess the in vivo effect of CBs and eCBs on 5-HT neurons of the dorsal raphe, on NE neurons of the locus coeruleus, and on postsynaptic limbic areas. The direct CB1R agonist WIN55,212-2 produced a bell-shaped effect in the rat forced swim test (FST), with low doses eliciting antidepressant-like activity while high doses being inert. This behavioural pattern was congruent with electrophysiological data. Indeed, a rapid increase of 5-HT neural activity was observed at low-doses while an attenuation below basal levels was observed at high doses. The enhanced 5-HT activity was instigated by an excitatory feedback driven by CB1Rs in the ventromedial prefrontal cortex, a limbic structure involved in stress controllability. Chronic exposure to low or high doses of WIN55,212-2 in adolescence but not in adulthood precipitated depressive- and anxiety-like reactivity that persisted in adulthood. These emotional impairments were associated with 5-HT hypoactivity and NE hyperactivity. URB597 is a novel compound that inhibits fatty acid amide hydrolase (FAAH), an enzyme that degrades anandamide, one of the major eCBs. URB597 is thus able to markedly enhance brain ananda / Les cannabinoïdes (CBs) sont des composés dérivés structurellement du Δ(9)-THC, le principe actif du cannabis. Ces drogues produisent leurs effets en se liant aux récepteurs CB1 (CB1R). Le cerveau produit également des endocannabinoïdes (eCBs) naturellement, et ceux-ci constituent les ligands intrinsèques du CB1R. Le rôle du système eCB dans la régulation de l'humeur et l'interaction entre les CBs et les monoamines étaient des sujets encore largement inexplorés. L'objectif était de caractériser l'impact de la modulation du système eCB par les CBs/eCBs sur des modèles de dépression chez le rongeur. Comme la sérotonine (5-HT) et la norépinéphrine (NE) sont les neurotransmetteurs impliqués dans la pathophysiologie et le traitement de la dépression, nous avons utilisé des techniques électrophysiologiques pour isoler in vivo l'effet des CBs/eCBs sur l'activité neurones 5-HT du raphé dorsal, des neurones NE du locus coeruleus et sur les aires postsynaptiques du système limbique. L'agoniste du CB1R, le WIN55,212-2, produit un effet bi-phasique lors du test de nage forcée (FST). Les faibles doses ont entraîné une réponse de type anti-dépresseur, alors que les doses élevées sont restées sans effet. La modulation de la 5-HT a également montré une réponse bidirectionnelle, les faibles doses ayant stimulé l'activité neuronale 5-HT, et les doses élevées la réduisant sous le niveaude base. L'augmentation de l'activité 5-HT semble mettre en action une boucle excitatrice engendrée par la stimulation des CB1R du cortex préfrontal ventromédial, qui est impliqué dans le contrôle du stress. À l'adolescence, l'exposition chronique au WIN55,212-2, a engendré une perturbation semblable à la dépression et l'anxiété qui persiste à l'âge adulte. Ces troubles émotionnels semblent être associés à une hypoactivité de la 5-HT et à une hyperactivité de la NE. L'URB597 est un composé inhibant l'acide gras amide hydrolase (HAAG),
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.95031 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Bambico, Francis |
| Contributors | Claire Walker (Supervisor2), Gabriella Gobbi (Supervisor1) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Neurology & Neurosurgery) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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