Le cancer de la prostate (CaP) est caractérisé par un microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui inhibe l'immunité antitumorale. Le traitement avec des immunomodulateurs, comme les cytokines (e.g. IL-12), pourrait modifier la réponse immunitaire. Cependant, l'administration systémique d'immunomodulateurs peut provoquer des toxicités. Pour éviter cela, les immunomodulateurs pourraient être produits dans la tumeur par un adénovirus assurant l'expression du transgène spécifiquement au CaP. Notre laboratoire a construit un tel adénovirus codant pour l'IL-12 murin (mIL-12) sous le contrôle du promoteur PCA3 et d'un système d'amplification appelé TSTA. Il a été démontré que cet adénovirus, nommé Adv-PCA3-TSTA-mIL-12, réduisait la croissance des tumeurs de prostate TRAMP-C2 chez les souris C57BL/6. Ici, nous avons cherché à vérifier un possible effet synergique de l'activation d'OX40 pour améliorer la réponse observée avec l'Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. OX40 murin (mOX40), ainsi que son ligand (mOX40L), sont des points de contrôle immunitaires qui appartiennent à la superfamille des Tumor Necrosis Factors. Pour atteindre cet objectif, nous avons proposé deux approches. Dans la première, nous avons cherché à produire un Adv-PCA3-TSTA-mOX40L afin de l'utiliser en combinaison avec l'Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. L'Adv-PCA3-TSTA-mOX40L a été construit, mais sa capacité à induire l'expression de mOX40L dans les cellules TRAMP-C2 n'a pas encore été confirmée. Dans la seconde, un anticorps monoclonal (AcMo) agoniste anti-mOX40 serait administré en combinaison avec l'Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. Pour tester cette approche, des cellules TRAMP-C2 ont été implantées chez des souris et les tumeurs ont été traitées par injections d'Adv-PCA3-TSTA-mIL-12 seules ou en association avec des injections de AcMo anti-mOX40 ou anti-mPD-1, comme comparateur. Les résultats n'ont montré aucun effet synergique significatif des combinaisons. Les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs ont montré peu de changements significatifs, à l'exception d'une diminution des cellules CD8⁺PD-1⁺ dans les tumeurs traitées avec les anti-mOX40 ou anti-mPD-1. La combinaison de la stimulation d'OX40 avec l'Adv-PCA3-TSTA-IL-12 ne semble pas avoir d'effet synergique. Des combinaisons plus efficaces devraient être recherchées. / Prostate cancer (PCa) is characterized by an immunosuppressive tumor microenvironment that inhibits antitumor immunity. Treatment with immunomodulators, such as cytokines (e.g., IL-12), could modify the immune response. However, systemic administration of immunomodulators can cause toxicities. To avoid these toxicities, the immunomodulators could be produced locally in the tumor using an adenoviral vector able to ensure PCa-specific expression of the transgene. Our laboratory previously constructed such an adenovirus encoding the murine IL-12 (mIL-12) under the control of the PCa-specific promoter PCA3 and an amplification system called TSTA. This adenovirus, named Adv-PCA3-TSTA-mIL-12, was shown to reduce the growth of TRAMP-C2 prostate tumor in C57BL/6 mice. Here, we aimed to test a possible synergistic effect of the activation of OX40 to improve the response observed with Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. The murine OX40 (mOX40), along with its ligand (mOX40L), are immune checkpoints that belong to the Tumor Necrosis Factor superfamily. To achieve this goal, we proposed two approaches. In the first, we aimed to produce an Adv-PCA3-TSTA expressing mouse OX40L in order to use it in combination with Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. The Adv-PCA3-TSTA-mOX40L was constructed, but its capacity to induce mOX40L expression in TRAMP-C2 cells has not been confirmed yet. In the second, agonistic anti-mOX40 monoclonal antibody (mAb) would be administered in combination with Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. To test this approach, TRAMP-C2 cells were implanted in mice and tumors were treated by injections of Adv-PCA3-TSTA-mIL-12 alone or in combination with injections of anti-mOX40 or anti-mPD-1 (as comparator) mAbs. Results showed no statistically significant synergistic effects of the addition of treatment with anti-mOX40 to Adv-PCA3-TSTA-mIL-12. The immune cells infiltrating tumors showed few significant changes, except for a decrease in CD8⁺+D-1+ cells in tumors treated with anti-mOX40 or anti-mPD-1 mAbs. The combination of OX40 stimulation with Adv-PCA3-TSTA-IL-12 appears to have no synergistic effect. We conclude by suggesting that more effective combinations should be looked for.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/105386 |
| Date | 15 December 2022 |
| Creators | Aeineh Negin, Fahimeh |
| Contributors | Fradet, Yves, Bergeron, Alain |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xi, 67 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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