La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune du système nerveux central (SNC) qui a une incidence plus élevée chez les femmes mais des résultats de maladie plus sévères chez les hommes. De plus, les cellules Th17 ont été identifiées comme des acteurs clés de l'auto-immunité du SNC. Par conséquent, dans cette thèse, nous avons étudié la dichotomie sexuelle dans la SEP en formulant l'hypothèse que les traits biologiques du sexe influencent la pathogénicité des cellules Th17, conduisant à des résultats de maladie divergents dans la SEP. En nous appuyant sur nos découvertes précédentes, où nous avons démontré que les cellules Th17 des souris 1C6 (qui possèdent un transgène TCR contre l'antigène de la myéline MOG [35-55]) induisent une SEP secondairement progressive (SPMS) chez les souris NOD.Scid dans un modèle de maladie chronique, nous avons observé qu'une proportion plus élevée de cellules Th17 mâles induisent une maladie plus sévère chez les receveurs comparativement aux cellules Th17 femelles (Doss et al. 2021). Pour évaluer le rôle des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels sur les résultats divergents de pathogénicité des cellules Th17 dans ce modèle murin, nous avons utilisé le modèle de souris à quatre génotypes de base et l'avons croisé avec des souches de souris 1C6. Nos résultats révèlent des influences opposées des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels sur la pathogénicité des cellules Th17. Plus précisément, la signalisation de la voie Wnt médiée par les androgènes a été trouvée pour réduire la pathogénicité des cellules Th17 mâles, tandis que le gène lié à l'X Suv39H1 a réduit la pathogénicité des cellules Th17 XX. De manière intéressante, nous avons découvert des différences de pathogénicité frappantes dans les cellules Th17 dérivées de souris génétiquement identiques avec des pères ayant des arrière-plans génétiques différents. Cela a conduit à l'identification de RunX2 comme un gène critique pour réduire la pathogénicité des cellules Th17 et a mis en évidence les effets possibles d'empreinte différentielle des pères transgéniques. Ensemble, notre thèse identifie les rôles multiformes des traits biologiques du sexe dans l'affectation de la pathogénicité des cellules Th17 dans le SNC. Ces résultats soulignent l'importance d'évaluer séparément les rôles des hormones sexuelles et des chromosomes sexuels dans la médiation des effets du sexe biologique sur les maladies auto-immunes. De plus, RunX2 et Suv39H1 peuvent être considérés comme des cibles médicamenteuses potentielles pour la SPMS, nécessitant une investigation plus approfondie. / : Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) that has a higher incidence in females but more severe disease outcomes in males. Additionally, Th17 cells have been identified as key players in CNS autoimmunity. Therefore, in this thesis, we investigated the sex dichotomy in MS by hypothesizing that biological sex traits influence the pathogenicity of Th17 cells, leading to divergent disease outcomes in MS. Building on our previous findings, where we demonstrated that Th17 cells from 1C6 mice (which have a TCR transgene against the myelin antigen MOG [35-55]) induce secondary progressive MS (SPMS) in NOD.*Scid* mice in a chronic disease model, we observed that a greater proportion of male Th17 cells induce more severe disease in recipients compared to female Th17 cells (Doss et al. 2021). To evaluate the role of sex hormones and sex chromosomes on the divergent pathogenicity outcomes of Th17 cells in this mouse model, we used the four-core genotype mouse model and crossed it with 1C6 mice strains. Our findings reveal opposing influences of sex hormones and sex chromosomes on the pathogenicity of Th17 cells. Specifically, androgen-mediated Wnt pathway signaling was found to reduce the pathogenicity of male Th17 cells, while the X-linked gene Suv39H1 reduced the pathogenicity of XX Th17 cells. Interestingly, we discovered striking pathogenicity differences in Th17 cells derived from genetically identical mice with sires having different genetic backgrounds. This led to the identification of RunX2 as a critical gene in reducing the pathogenicity of Th17 cells and highlighted the possible differential imprinting effects of the transgenic sires. Together, our thesis identifies the multilayered roles of biological sex traits in affecting the pathogenicity of Th17 cells in the CNS. These findings underscore the importance of separately evaluating the roles of sex hormones and sex chromosomes in mediating the effects of biological sex on autoimmune diseases. Additionally, RunX2 and Suv39H1 may be considered putative druggable targets for SPMS, warranting further investigation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/155111 |
| Date | 13 December 2024 |
| Creators | Umair, Muhammad |
| Contributors | Rangachari, Manu |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xix, 147 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_f1cf |
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