Alveolar macrophages (AM) play an important role in pulmonary homeostasis by their cellular functions which include inflammatory mediator production and cytotoxic activity. Epithelial cells are known for their role as a physical barrier, gas exchange and ion and fluid transport. However, they can also initiate the pulmonary immune response by secreting many inflammatory mediators. The functions of these two cell types are affected by cigarette smoke, which is composed of more than 4 000 compounds, 20 of which are known to be pulmonary carcinogens. One of these carcinogens, 4-(methylnitrosamino)-l- (3-pyridyl)-l-butanone (NNK), has a strong specificity for pulmonary tissues. This compound also has an immunomodulatory effect on AM mediator production. Many metabolic pathways of NNK performed by AM may be responsible for the immunomodulatory effects observed. We investigated these pathways to characterize the major one implicated in the effects of NNK on AM. We also studied the implication of NNK on cytotoxic activity of AM against tumoral cells. Knowing the importance of epithelial cells in the pulmonary immune response, we investigated the effect of NNK on these cells at the bronchial and alveolar level and identified the major pathway implicated. Our study showed that the a-methylhydroxylation pathway is responsible for the immunomodulatory effects on AM and epithelial cells. NNK, like cigarette smoke, inhibits AM cytotoxicity. This study indicates that NNK modulates cellular function of both AM and epithelial cells. Cell-cell communication between these two cell types being a leading event in the pulmonary immune response, we investigated the effect of NNK on this communication. This study, specific to NNK's modulatory effect on immune response, shows the global effect of NNK at the pulmonary level. This study also reports that NNK carcinogenic mechanism may involved the inhibition of defence pulmonary mechanisms in addition to forming DNA adducts. / Plusieurs cellules pulmonaires, dont les macrophages alvéolaires (MA) et les cellules épithéliales, peuvent être affectées par une exposition à la fumée de cigarette. Les MA sont responsables de l'intégrité immunologique du poumon de par leurs nombreuses fonctions dont la production de médiateurs inflammatoires et leur activité cytotoxique. Les cellules épithéliales sont reconnues pour leur rôle de barrière physique, les échanges gazeux ainsi que le transport ionique et liquidien, mais elles peuvent aussi initier la réponse immune pulmonaire en sécrétant différents médiateurs inflammatoires. La fumée de cigarette contient plus de 4000 composants, dont une vingtaine sont des cancérigènes pulmonaires, dont la 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone (NNK). Plusieurs voies d'activation métabolique de la NNK sont présentes chez les MA et peuvent expliquer l'effet immunomodulatoire de ce cancérigène sur ces cellules. Nous avons caractérisé la voie d'activation métabolique majeure de la NNK impliquée dans la modulation de ce composé chez les MA en plus d'étudier son effet sur l'activité cytotoxique des MA envers les cellules tumorales. En plus de déterminer la voie principale d'activation métabolique de la NNK chez les cellules épithéliales, nous avons aussi investi gué l'effet de la NNK sur la production de médiateurs inflammatoires par les cellules épithéliales bronchiques et alvéolaires,. Cette étude démontre que la voie d'a-méthylhydroxylation de la NNK est responsable de l'effet immunomodulateur de celle-ci sur les MA et sur les cellules épithéliales. La NNK, comme la fumée de cigarette, inhibe l'activité cytotoxique des MA. Cette inhibition pourrait contribuer à la survie et à la prolifération des cellules tumorales. La communication cellule-cellule entre les MA et les cellules épithéliales joue un grand rôle dans l'initiation de la réponse immune pulmonaire. Pour démontrer l'effet de synergie de cette communication sur la production de cytokines dans les co-cultures, nous avons exposé des co-cultures de MA et de cellules épithéliales alvéolaires à la NNK. Cette étude, spécifique au pouvoir immunomodulatoire de la NNK sur la réponse immune, précise davantage l'effet global que ce composé peut avoir au niveau pulmonaire. Cette étude indique que la NNK pourrait contribuer au développement des cellules tumorales en inhibant les défenses cellulaires de l'organisme face à ces cellules en plus d'induire la formation d'adduits d'ADN et l'inhibition de la réparation de l'ADN.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18303 |
| Date | 11 April 2018 |
| Creators | Proulx, Léa-Isabelle |
| Contributors | Bissonnette, Elyse, Castonguay, André. |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xiv, 185 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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