Dans la première partie de cette mémoire, nous décrirons notre synthèse convergente du rubrolide L (32), un produit naturel isolé d’une ascidie marine provenant de la côte Sud de l’Espagne. Ce produit possède des propriétés antitumorales, antiphosphatases et est surtout un inhibiteur de la réductase de l’aldose humaine (hARL2). Cet enzyme joue un rôle clé dans la transformation de polyols (glucose en sorbitol) avec le coenzyme NADPH. Par conséquent, le rubrolide L est un produit naturel ayant du potentiel pour traiter les complications causées par le diabète de type II. Simultanément à notre synthèse, Z. Wang, B. Ling et al. ont publié leurs résultats quant à l’étude du mécanisme de l’assemblage du rubrolide L, de la réductase de l’aldose humaine et du coenzyme NADPH. Il a été observé que le rubrolide L se lie avec la réductase de l’aldose d’une manière forte et unique par rapport aux autres rubrolides. L’assemblage de la molécule avec l’enzyme ainsi que son activité inhibitrice remarquable font en sorte que la molécule devient très intéressante au niveau de la synthèse. Les étapes clés de la réaction comportent (i) un couplage Suzuki-Miyaura avec un furanone activé en triflate et (ii) une réaction d’aldol dans laquelle la stéréosélectivité est tout à fait contrôlée par l’encombrement stérique du groupement méthoxyphénol adjacent. Après avoir été bromé, le précurseur pour le produit final était vérifié par la spectroscopie NOESY. Plus récemment, une version améliorée de notre synthèse initiale fut effectuée en utilisant un benzaldéhyde bromé. Cela a simplifié la synthèse en éliminant une étape. Finalement, après quatre étapes, nous avons complété la synthèse du rubrolide L avec un rendement de 37% ou 42% après cinq étapes. Quant à la deuxième partie de cette mémoire, nous avons effectué une synthèse à partir d’un extrait de la plante Datura metel L., le produit final étant le yangjinhualine A (70). Ce dernier est un exemple d’un furanone substitué en positions 3, 4 et 5. La plante et son extrait sont caractérisés par des propriétés anti-inflammatoires intéressantes. Un couplage de Suzuki semblable ayant été utilisé pour la synthèse du rubrolide L, une synthèse plus rapide vers le yangjinhualine A a été possible après 6 étapes avec un rendement de 33%. De plus, nous avons investigué, sans succès, un chemin synthétique pour (-)-hygrine (91), (-)-norhygrine (92). Ceci, malgré l’échec, nous a fait comprendre les réactions des organolithiens et des réactifs de Grignard sur les nitriles adjacents d’un centre pyrrolidine. Ceci nous a aidé à développer une synthèse vers la (-)-pyrrolsédamine (93). Finalement, puisque ce mémoire se rapporte à la chimie organique, il inclut aussi le développement de différents modificateurs chiraux pour la réduction asymétrique avec le palladium, tel le cinchonidine. Le cinchonidine (CD) est connu comme un alcaloïde encombré stériquement et est également un composé tête-de-série pour la réduction asymétrique, en particulier, celle d’Orito. Nous avons donc synthetisé avec succès le 3-benzyl-1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (117). / In first part of this thesis we describe the total synthesis of the Spanish tunicate constituent rubrolide L (32), a potent inhibitor of human aldose reductase (hARL2).19-24 Blocking this enzyme plays a key role in reducing the quantities of sorbitol found in cells that are insulin independent for glucose diffusion such as nerves, kidneys and the retina.17 Inhibitors of human aldose reductase inhibitors are few and far between with the only example available on the market in Japan. In tests, rubrolide L showed a five-fold increase in inhibitory property compared to Pfizer’s widely studied Sorbinil®. These highly sought biological properties make rubrolide L an eminent target for synthesis. Our previous works based on rubrolide C offered a scaffold upon which our synthesis was designed including a Suzuki coupling reaction, followed by utilization of our newly developed method for regio-controlled aldol condensation. Next, the alkylidene was selectively brominated leaving the methoxyphenyl ring untouched (as confirmed by the Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy).* Leaving a final deprotection step before the final product was obtained. Recently, a method was observed by our group in which the regio-controlled aldol condensation was made effective by using a brominated substrate with an unprotected phenol, eliminating one step and opening the door to a potential three-step synthesis. The overall yield for our new synthesis of rubrolide L is 42% over 5 steps or 37% over 4 steps. In the second part of the synthesis, we further build upon our scaffolding from Rubrolide L to examine the synthesis of yangjinhualine A (70), a potential anti-inflammatory agent. The optimized conditions for the Suzuki coupling from rubrolide L served as a sturdy starting point of synthesis from the structurally similar triflate. Yangjinhualine A was synthesized in 6 steps with 33% yield. In the third part we discuss the synthetic route towards (-)-hygrine (91), (-)-norhygrine (92). Although unsuccessful in this endeavour, we have further understood the *See ‘Annexe’ reactions of alkylhalides on a nitrile moiety adjacent to a pyrrolidine center. In doing so, we have developped a synthesis towards (-)-pyrrolsedamine (93). And finally, the fourth part describes the development of chiral modifiers for the Orito reaction on a Pt(111) surface; the goal of which was to improve upon the widely used cinchonidine (CD). Reported within are the synthesis of 3-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (117).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/22940 |
| Date | January 2011 |
| Creators | McCann, Lucas |
| Contributors | Boukouvalas, John |
| Publisher | Université Laval |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 137 p., application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, https://corpus.ulaval.ca/jspui/conditions.jsp |
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