L’ingénierie des biomatériaux a connu un essor prodigieux ces dernières décennies passant de matériaux simples à des structures plus complexes, particulièrement dans le domaine cardiovasculaire. Cette évolution découle de la nécessité des biomatériaux de permettre la synergie de différentes propriétés, dépendantes de leurs fonctions, qui ne sont pas forcément toutes compatibles. Historiquement, les premiers matériaux utilisés dans la conception de dispositifs médicaux étaient ceux présentant le meilleur compromis entre les propriétés physico-chimiques, mécaniques et biologiques que nécessitait leur application. Cependant, il se peut qu’un tel dispositif possède les bonnes propriétés physico-chimiques ou mécaniques, mais que sa biocompatibilité soit insuffisante induisant ainsi des complications cliniques. Afin d’améliorer ces propriétés biologiques tout en conservant les propriétés de volume du matériau, une solution est d’en modifier la surface. L’utilisation d’un revêtement permet alors de moduler la réponse biologique à l’interface biomatériau-hôte et de diminuer les effets indésirables. Ces revêtements sont optimisés selon deux critères principaux : la réponse biologique et la réponse mécanique. Pour la réponse biologique, les deux approches principales sont de mettre au point des revêtements proactifs qui engendrent l’adhérence, la prolifération ou la migration cellulaire, ou passifs, qui, principalement, sont inertes et empêchent l’adhérence de composés biologiques. Dans certains cas, il est intéressant de pouvoir favoriser certaines cellules et d’en limiter d’autres, par exemple pour lutter contre la resténose, principalement due à la prolifération incontrôlée de cellules musculaires lisses qui conduit à une nouvelle obstruction de l’artère, suite à la pose d’un stent. La recherche sur les revêtements de stents vise, alors, à limiter la prolifération de ces cellules tout en facilitant la ré-endothélialisation, c’est-à-dire en permettant l’adhérence et la prolifération de cellules endothéliales. Dans d’autres cas, il est intéressant d’obtenir des surfaces limitant toute adhérence cellulaire, comme pour l’utilisation de cathéter. Selon leur fonction, les cathéters doivent empêcher l’adhérence cellulaire, en particulier celle des bactéries provoquant des infections, et être hémocompatibles, principalement dans le domaine vasculaire. Il a été démontré lors d’études précédentes qu’un copolymère à base de dextrane et de poly(méthacrylate de butyle) (PBMA) répondait aux problématiques liées à la resténose et qu’il possédait, de plus, une bonne élasticité, propriété mécanique importante due à la déformation que subit le stent lors de son déploiement. L’approche de ce projet était d’utiliser ce copolymère comme revêtement de stents et d’en améliorer l’adhérence à la surface en formant des liens covalents avec la surface. Pour ce faire, cela nécessitait l’activation de la partie dextrane du copolymère afin de pouvoir le greffer à la surface aminée. Il était important de vérifier pour chaque étape l’influence des modifications effectuées sur les propriétés biologiques et mécaniques des matériaux obtenus, mais aussi d’un point de vue de la chimie, l’influence que cette modification pouvait induire sur la réaction de copolymérisation. Dans un premier temps, seul le dextrane est considéré et est modifié par oxydation et carboxyméthylation puis greffé à des surfaces fluorocarbonées aminées. L’analyse physico-chimique des polymères de dextrane modifiés et de leur greffage permet de choisir une voie de modification préférentielle qui n’empêchera pas ultérieurement la copolymérisation. La carboxyméthylation permet ainsi d’obtenir un meilleur recouvrement de la surface tout en conservant la structure polysaccharidique du dextrane. Le greffage du dextrane carboxyméthylé (CMD) est ensuite optimisé selon différents degrés de modification, tenant compte aussi de l’influence que ces modifications peuvent induire sur les propriétés biologiques. Finalement, les CMD précédemment étudiés, avec des propriétés biologiques définies, sont copolymérisés avec des monomères de méthacrylate de butyle (BMA). Les copolymères ainsi obtenus ont été ensuite caractérisés par des analyses physico-chimiques, biologiques et mécaniques. Des essais préliminaires ont montrés que les films de copolymères étaient anti-adhérents vis-à-vis des cellules, ce qui a permis de trouver de nouvelles applications au projet. Les propriétés élastiques et anti-adhérentes présentées par les films de copolymères CMD-co-PBMA, les rendent particulièrement intéressants pour des applications comme revêtements de cathéters. / The last decades have witnessed the remarkable growth of biomaterial science and engineering field, especially for cardiovascular applications, for which devices have evolved from simple material to complex structures. This development has stemmed from the necessity for biomaterials to exhibit different properties, related to their function, which are not always inherently compatible. Historically, the first materials selected for medical devices conception were the ones exhibiting the best compromise between all the physicochemical, mechanical and biological requirements. Nevertheless, while physicochemical and mechanical properties are often handily combined, the development of materials which also possess suitable biological properties have proved to be much more challenging, leading to clinical complications. Surface modification represents a valid solution to improve the biological performances of medical devices while maintaining the bulk properties of the material. Biomaterial coatings may modulate the biological response at the biomaterial-host interface and decreases the undesirable effects. Coatings have been optimized in regards to two main aspects: the biological response and the mechanical response. For the biological response, the two main approaches consist in 1) inducing cell adhesion, proliferation or migration with pro-active coatings and 2) using inert material, mostly, and avoiding the adhesion of any biological components with passive coatings. In certain cases, it is interesting to be able to favor particular cells and to limit others, for example to avoid restenosis, which is mostly due to the uncontrolled proliferation of smooth muscle cells leading to the re-obstruction of the artery, after stent implantation. So, researchers’ aim are stent coatings capable of limiting this cell proliferation along with facilitating the re-endothelialization, which means allowing the adhesion and the proliferation of endothelial cells. In other cases, it is interesting to obtain surfaces limiting any cell adhesion, as for catheter use. Depending on their function, catheters should be able to avoid cell adhesion, in particular bacteria adhesion that leads to infections, and to be hemocompatible, particularly in the vascular field. Previous studies showed that a copolymer made of dextran and poly(butyl methacrylate) (PBMA) demonstrated such biological properties and a good resistance to deformation, which is an important parameter related to the deformation implied in a stent implantation. In this project, the approach was to use this copolymer as a stent coating and to increase its adhesion to surface by providing covalent bonds with the surface. To do so, the dextran part of the copolymer firstly needed to be activated in order to be grafted to the surface. Thus, it was important to ascertain the influence of the multiple modifications on the biological and mechanical properties of the resulting materials at each step, but also towards a chemical point of view, the influence that these modifications may have on the subsequent copolymerization. Firstly, only dextran has been considered and was modified by oxidation and carboxymethylation reactions and grafted to fluorocarbon surfaces. Physicochemical analyses were used to validate a way of dextran modification which allowed the grafting without hindering the subsequent copolymerization. The modification by carboxymethylation led to a better surface coverage and kept the polysaccharide’s structure. Then, the grafting of carboxymethyl dextran (CMD) was optimized according to different degrees of modification, also considering the influence these modifications could have on biological properties. Finally, the previous studied CMD, with defined biological properties, were copolymerized with butyl methacrylate monomers (BMA). The resulting copolymers were then characterized by physicochemical, biological and mechanical analyses. Preliminary results showed that copolymers films were anti-adhesive to cells, which allowed to find new applications to the project. Elastic and anti-adhesive properties of the CMD-co-PBMA copolymers films, make them particularly interesting for catheter coatings application.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/26859 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Michel, Eléonore |
| Contributors | Mantovani, D. (Diego), Letourneur, François |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xx, 128 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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