La maladie d'Alzheimer (MA) constitue la cause de démence la plus répandue à travers le monde, pour laquelle il n’existe aucun traitement à ce jour. La MA est une maladie neurodégénérative associée à une détérioration progressive de la mémoire et au déclin cognitif, menant ultimement à la perte des fonctions exécutives. Cette maladie se caractérise principalement par l'accumulation et l'agrégation de la protéine neurotoxique bêta-amyloïde (Aβ) dans la neurovasculature et le parenchyme cérébral, coïncidant avec la dysfonction et la dégénérescence des neurones. Malheureusement, les causes exactes de la maladie demeurent inconnues. Toutefois, des études ont souligné le dysfonctionnement de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans la pathophysiologie de la MA, soit deux systèmes biologiques cruciaux pour le maintien de l’homéostasie au cerveau. Afin d’étudier leurs rôles dans les cascades neurodégénératives observées dans la MA, nous avons réalisé trois études distinctes visant à moduler la fonctionnalité de ces deux systèmes biologiques importants. Pour ce faire, nous avons employé diverses approches, d’abord chirurgicale pour induire la défaillance de la vasculature cérébrale, ensuite pharmacologique dans le but de réguler la réponse immunitaire au cerveau, et enfin, en modélisant deux facteurs de risques majeurs associés à la MA, soit l’âge et la diète riche en gras, afin d’identifier les mécanismes régissant la dysfonction de ces systèmes. Les résultats de ces trois études constituant cette thèse soulignent le rôle crucial de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans le maintien de l’homéostasie au cerveau, impliquant non seulement l’élimination de l’Aβ, mais également la régulation de la réponse inflammatoire, favorisant ainsi un environnement sain pour les neurones. En ce sens, nos résultats suggèrent que leur défaillance contribuent inévitablement à l’initiation des cascades neurodégénératives observées dans la MA. Les retombées de ces travaux auront sans nul doute approfondi notre compréhension de cette terrible maladie. / Alzheimer's disease (AD) constitutes the most common cause of dementia worldwide, for which there is no curative treatment to date. AD is a neurodegenerative disease associated with progressive memory impairment and cognitive decline, which ultimately leads to the loss of executive functions. The main pathological hallmark is the accumulation and aggregation of the neurotoxic amyloid-beta (Aß) peptide within the neurovasculature and the brain parenchyma, coinciding with the dysfunction and degeneration of neurons. Unfortunately, the exact causes of AD remain unknown. However, several studies have highlighted the dysfunction of the cerebral vasculature and innate immunity in the pathophysiology of AD, which are two crucial biological systems for homeostasis in the brain. To investigate their implications in neurodegenerative cascades observed in AD, we conducted three separate studies to modulate the function of these important biological systems. To this end, we used various approaches, first surgical to induce cerebral vasculature dysfunction, then pharmacological in order to regulate the immune response in the brain, and finally, we modeled two major risk factors associated with AD, namely age and high fat diet, in order to identify mechanisms underlying the dysfunction of these systems. Our results obtained from these studies that constitute this thesis emphasize the crucial role of the cerebral vasculature and innate immunity in the maintenance of homeostasis in the brain, involving, on one hand, the elimination of Aß and, on the other hand, the regulation of the inflammatory response, thus promoting a healthy environment for neurons. As such, our results suggest that their dysfunction will inevitably contribute to the initiation of neurodegenerative cascades observed in AD. The impact of this work will undoubtedly deepen our understanding of this terrible disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/27685 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Thériault, Peter |
| Contributors | Rivest, Serge |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvii, 237 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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