Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / Les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) sont des hémopathies rares, mais très agressives. Elles résultent d’un dérèglement du processus d’hématopoïèse qui se caractérise par une prolifération incontrôlée de cellules sanguines immatures engagées dans la lignée myéloïde. En dépit des traitements actuels qui reposent sur l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques ciblant les cellules en prolifération, le pronostic des patients souffrants de LMA est très sombre. En effet, seuls 30% des patients souffrants de LMA survivent au-delà de 5 ans suivant la prise en charge thérapeutique. L’identification des acteurs participant au développement et au maintien des LMA est donc cruciale pour l’élaboration d’une stratégie thérapeutique efficace et ciblée. S100A8 et S100A9 sont des protéines fixatrices de calcium exprimées par les neutrophiles et les monocytes. Ce sont des alarmines jouant des rôles clés dans l’inflammation et dans des pathologies causées par une inflammation excessive. Les protéines S100A8 et S100A9 exercent également de multiples fonctions dans divers tumeurs solides. Elles favorisent la formation de niche pré-métastasique et inhibe la réponse immunitaire antitumorale. Une analyse du génome par séquençage a mis en évidence que S100A8 et S100A9 sont fortement exprimées chez les patients atteints de LMA. De plus, l’expression de la protéine S100A8 chez les patients souffrants de LMA serait corrélée avec un faible taux de survie. Principalement étudiées dans les tumeurs solides, les fonctions des protéines S100A8 et S100A9 dans les néoplasies hématologiques telles que les leucémies sont très peu documentées. Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes donc intéressés aux rôles exercés par les protéines S100A8 et S100A9 dans les leucémies myéloïdes aiguës. À l’aide d’un modèle murin de LMA induit par la surexpression des facteurs HOXA9 et MEIS1 dans des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques, nous avons démontré l’existence d’une fraction de cellules exprimant les protéines S100A8 et S100A9. Celle-ci est également retrouvée chez les patients atteints de leucémies aiguës myélomonocytaires et monocytaires (M4-M5 d’après la classification FAB). Les études menées in vivo et in vitro révèlent que la protéine S100A9 induit la différenciation des cellules leucémiques, tandis que la protéine S100A8, préviens l’effet de S100A9 permettant de maintenir ainsi le phénotype immature des cellules LMA. Le traitement par la protéine recombinante S100A9 permet d’accroitre la maturation des cellules LMA, diminue leur prolifération et prolonge la survie des souris LMA. De la même façon le traitement par les anticorps anti-S100A8 provoque un effet similaire au traitement par la protéine S100A9. Nos résultats suggèrent que de forts ratios de S100A9 sur S100A8 sont requis pour induire la différenciation des cellules LMA. Le mécanisme intracellulaire par lequel S100A9 induit la différenciation des cellules leucémiques a également été étudié dans le cadre de cette thèse. Nous avons identifié que S100A9 via la liaison au récepteur TLR (Toll-like receptor) active les voies de signalisations Mitogen Activated Protein Kinase p38, Jun N-terminal Kinase et extracellular signal-regulated kinases 1 et 2 et provoque la différenciation des cellules leucémiques. Les essais menés sur des cellules primaires de patients malades ont permis de confirmer la capacité de S100A9 et de S100A8 à réguler la différenciation des cellules leucémiques. En somme, les données présentées dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension des rôles des protéines S100A8 et S100A9 dans la différenciation des cellules myéloïdes. Par ailleurs, nos données permettent également d’entrevoir les bénéfices thérapeutiques liés au blocage de S100A8 ou à l’augmentation de S100A9 dans les LMA. / Acute myeloid leukemias (AMLs) are rare but still aggressive hematological diseases. They are the result of a perturbed hematopoietic process characterized by an uncontrolled proliferation of hematopoietic cells committed to the myeloid lineage. Despite current therapy based on chemotherapeutic agents, aimed at killing proliferating cells, prognosis of AML patients is dismal and only 30 % of patients survived beyond 5 years. Identification of actors involved in the initiation and sustaining LMA is crucial to the development of efficient and targeted therapy strategy. S100A8 and S100A9 are calcium-binding proteins predominantly expressed by neutrophils and monocytes, and play key roles in both normal and pathological inflammation. Recently, both proteins were found to promote tumor progression through the establishment of pre-metastatic niches and to inhibit antitumor immune responses. Although S100A8 and S100A9 have been studied in solid cancers, their functions in hematological malignancies remain poorly understood. However, S100A8 and S100A9 are highly expressed in acute myeloid leukemia (AML), and S100A8 expression has been linked to a poor prognosis in AML. Although the roles of these proteins were studies in solid tumor, little is known in their functions in hematological malignancies. We studied in this thesis the role of S100A8 and S100A9 in acute myeloid leukemia. Using AML mouse model of AML surexpressing HOXA9 and MEIS1 in hematopoietic stem and progenitor cells, we identified a small subpopulation of cells expressing S100A8 and S100A9. This subpopulation was consistently found in AML samples from patients with myelomonocytic and monocytic leukemias (M4 and M5 according FAB classification). In vitro and in vivo analyses revealed that S100A9 induces AML cell differentiation, whereas S100A8 prevents differentiation induced by S100A9 activity and maintains AML immature phenotype. Treatment with recombinant S100A9 proteins increased AML cell maturation, induced growth arrest, and prolonged survival in an AML mouse model. Interestingly, anti-S100A8 antibody treatment had effects similar to S100A9 therapy in vivo, suggesting that high ratios of S100A9 over S100A8 are required to induce differentiation. In this thesis, the mechanism of S100A9 leading to differentiation of leukemic cells was also study. Our in vitro studies on the mechanisms/pathways involved in leukemic cell differentiation revealed that binding of S100A9 to toll-like receptor 4 (TLR4) promotes activation of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinases 1 and 2, and Jun N-terminal kinase signaling pathways, leading to myelomonocytic and monocytic AML cell differentiation. Overall, our findings indicate that S100A8 and S100A9 are regulators of myeloid differentiation in leukemia and have therapeutic potential in myelomonocytic and monocytic AMLs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/27761 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Laouedj, Malika |
| Contributors | Barabé, Frédéric, Tessier, Philippe |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 170 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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