Les hormones stéroïdiennes jouent un rôle important dans le développement sexuel normal de l’homme et de la femme. Le développement et la progression de plusieurs cancers hormonaux-dépendants tels que le cancer du sein, des ovaires et de la prostate sont également influencés par la disponibilité des stéroïdes actifs et de leurs précurseurs gonadiques et surrénaliens. Les enzymes UDP- glucuronosyltransferase (UGT) font partie de la phase II du métabolisme des médicaments également impliqués dans l’inactivation des stéroïdes. Ces enzymes ont le potentiel de jouer un rôle important sur la biodisponibilité des stéroïdes aux niveaux tissulaire et circulant. Mes travaux portaient sur l’étude de la glucuronidation de précurseurs (13) impliqués dans la formation de la dihydrotestostérone (DHT) et de ses métabolites. Nous avons d’abord déterminé la formation de dérivés glucuronides (-G) de ces stéroïdes au foie, rein et intestin, démontrant la formation de stéroïde-G pour pratiquement tous ceux testés. Quinze enzymes UGT humaines ont été investiguées individuellement pour leur participation à la formation de ces stéroïdes-G. En plus de la sous-famille UGT2B déjà reconnue, l’UGT1A4 est parmi celle qui jouerait un rôle prédominant dans la conjugaison de la plupart des précurseurs surrénaliens et de l’androgène actif DHT, alors que l’enzyme UGT1A10 est active pour la formation de DHT-G et d’androstanediol-G. De plus, nos données indiquent que les isoformes variantes des enzymes UGT1A4 et UGT2B7, issues de polymorphismes génétiques fréquents (>5%) aux codons 24 (UGT1A4*2), 48 (UGT1A4*3) et 268 (UGT2B7*2), pourraient entrainer des variations hormonales significatives en affectant l’activité enzymatique de ces enzymes. Enfin, la mesure de certains de ces métabolites chez un groupe d’hommes et de femmes pré- et post–ménopausées, supporte la variabilité interindividuelle dans les niveaux circulants de stéroïdes-G, toutefois, un plus grand nombre de sujets sera nécessaire afin de déterminer si les variations génétiques des enzymes UGT impliquées sont en cause. / Steroid hormones play a critical role in the sexual development of both men and women. The development and progression of several hormono-dependent cancers such as breast, ovarian, uterine and prostate cancers are also influenced by the bioavailability of active steroids as well as their gonadal and adrenal precursors. UDP-glucuronosyltransferase enzymes represents phase II drug-metabolizing enzymes involved in the inactivation of steroids in addition to therapeutic drugs. Variability in this pathway has the potential to affect steroids bioavailability in tissues and in blood. My work focused on the study of glucuronidation of steroid precursors (13) of dihydrotestosterone (DHT) synthesis and its metabolites. We first determined whether glucuronide (-G) derivatives of these precursors are formed in the liver, kidney and intestine. Steroid–glucuronides (-G) were demonstrated for almost every steroids tested. Of the 15 human UGT enzymes tested individually, UGT1A4 is one of the most active towards adrenal precursors (dehydroepiandrosterone, androstanediol and progestogens) and the active androgen DHT, whereas UGT1A10 is active for DHT and androstanediol. In addition, our data indicate that the variant isoforms of UGT1A4 and UGT2B7 resulting from the presence of frequent genetic polymorphisms (>5%) at codons 24 (UGT1A4*2), 48 (UGT1A4*3) and 268 (UGT2B7*2), affect enzyme activity for steroid substrates. Finally, quantification of some of these glucuronide metabolites in a small group of men and pre- and post-menopausal women supports their formation and highlight a significant inter-individual variability in their circulating levels. Additional studies are required to determine whether genetic variations in UGT genes might explain a fraction of the observed variability.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/31685 |
| Date | 12 October 2018 |
| Creators | Duperré, Anne-Marie |
| Contributors | Lévesque, Éric, Guillemette, Chantal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 71 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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