La protéine tau est un marqueur pathologique important de la maladie d’Alzheimer car son niveau de phosphorylation et d’agrégation sont en corrélation avec la progression de la maladie. Les troubles du sommeil sont fréquents dans la maladie d'Alzheimer et inversement les études longitudinales montrent que les personnes présentant des troubles du sommeil sont plus à risque de développer la maladie d’Alzheimer. Cependant, on ne sait pas par quels mécanismes le manque de sommeil contribue au développement de la maladie. Mon laboratoire d’accueil à précédemment démontré que la température centrale peut affecter la phosphorylation de la protéine tau et que la température corporelle suit des oscillations circadiennes, nous avons émis l'hypothèse que la phosphorylation de la protéine tau pourrait être soumise à des oscillations circadiennes dues à la température corporelle. L’objectif de cette thèse était de déterminer si la phosphorylation de tau suit un rythme circadien et si la température corporelle et le sommeil sont impliqués dans le processus. Dans un premier temps, nous avons montré que la phosphorylation de tau suit un rythme circadien : lorsque les animaux dorment, leur température est plus basse et la protéine tau est plus phosphorylée, inversement, pendant l’activité, la température corporelle est plus haute, et tau est déphosphorylée. Pour déterminer si la température corporelle est directement impliquée dans le rythme circadien de la phosphorylation de tau, nous avons modifié les oscillations circadiennes de la température corporelle en exposant les animaux à 34ºC dans une étuve prévue à cet effet. L’exposition des animaux à cette température diminuait l’amplitude de la variation circadienne de la température corporelle et annulait les variations circadiennes de la phosphorylation de tau. Par la suite, nous avons déterminé si le sommeil pouvait avoir un impact sur la température corporelle et sur phosphorylation de tau en privant des souris de sommeil pendant 6 heures. La privation de sommeil augmentait la température corporelle et diminuait significativement la phosphorylation de tau. Pour vérifier que la température corporelle est impliquée dans le rythme circadien de la phosphorylation de tau nous avons exposé une lignée de cellules neuronales à la température rectale moyenne mesurée chez les souris pendant le sommeil (36.3ºC) et l’activité (37.4ºC). Une baisse de la température d’un degré était suffisante pour diminuer significativement la phosphorylation de tau. Globalement, nos résultats démontrent que la phosphorylation de la protéine tau suit un iv rythme circadien et qu’elle est influencée par le cycle veille/sommeil et par la température corporelle. / Tau protein is an important pathological marker of Alzheimer's disease because its level of phosphorylation and aggregation correlates with the progression of the disease. Sleep disorders are common in Alzheimer's disease and conversely longitudinal studies show that people with sleep disorders are at higher risk to develop Alzheimer's disease. However, the mechanisms by which poor sleep contributes to the development of the disease are unknown. As my host laboratory previously demonstrated that central body temperature can affect the phosphorylation of tau protein and that body temperature follows circadian oscillations, we hypothesized that phosphorylation of tau protein could be subjected to circadian oscillations due to body temperature. The objective of this thesis was to determine if phosphorylation of tau follows a circadian rhythm and if body temperature and sleep are involved in the process. First, we showed that the phosphorylation of tau follows a circadian rhythm: when the animals were sleeping, their temperature was lower and tau protein was more phosphorylated, conversely, during the activity, body temperature was higher, and tau was dephosphorylated. To determine whether body temperature was involved in the circadian rhythm of tau phosphorylation, we changed the circadian body temperature oscillations by exposing the animals to 34ºC in an incubator dedicated for animal housing. Exposure to 34ºC decreased the magnitude of circadian body temperature variation and abolished circadian changes in tau phosphorylation. Subsequently, we determined whether sleep had an impact on body temperature and tau phosphorylation by testing the effect of 6 hours sleep deprivation. Sleep deprivation increased body temperature and significantly decreased tau phosphorylation. To verify that body temperature is directly involved in circadian rhythm of phosphorylation of tau, we exposed a neuronal cell line at the mean rectal temperature measured during sleep (36.3ºC) and activity (37.4ºC). A decrease of one degree Celsius was sufficient to significantly decrease tau phosphorylation. Overall, our results demonstrate that phosphorylation of tau protein follows a circadian rhythm and is influenced by the sleep/wake cycle and body temperature.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/40147 |
| Date | 02 November 2020 |
| Creators | Guisle, Isabelle |
| Contributors | Planel, Emmanuel, Hébert, Sébastien |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xv, 156 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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