La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle la plus fréquente des démences des personnes âgées. Elle engendre des dérégulations du système immunitaire inné, provoquant une dégénérescence de l'environnement cérébral et des troubles cognitifs majeurs, tels que des changements de personnalité, de l'apathie et des problèmes de langage. Cette maladie est due, entre autres, à l'accumulation d'un peptide neurotoxique l'amyloïde bêta (Aβ) dans le parenchyme, et particulièrement dans les vaisseaux sanguins du cerveau. La protéine Aβ s'accumule au cours du temps en forme neurotoxique dû à des facteurs génétiques et environnementaux, formant ainsi des dépôts amyloïdes. Depuis quelques années, des études portant sur de nouvelles voies thérapeutiques ont été investiguées, en vue de retarder les symptômes voire potentiellement de guérir la maladie d'Alzheimer. Parmi elles, la modulation des cellules immunitaires innées est d'un grand intérêt, car elle offre un nouvel voie thérapeutique sécuritaire et efficace aux patients. Cette modulation est principalement périphérique, grâce à la conversion populationnelle monocytaire en un phénotype thérapeutique d'intérêt. Les expériences et résultats présentés dans ce mémoire de maîtrise ont pour but de caractériser les différences sexuelles de la voie thérapeutique du muramyl-dipeptide (MDP) dans la conversion monocytaire ciblant la MA. Différentes études ont indiqué le fort pouvoir immunomodulateur du MDP passé par le récepteur NOD2. Pour la caractérisation sur les souris APP[indice swe]/PS1, nous avons administré le MDP sur des souris de 3 à 6 mois pour évaluer le pouvoir thérapeutique préventif contre la formation des plaques d'Aβ. Ainsi nous avons caractérisé davantage les modifications engendrer par le MDP sur les populations monocytaire sur des souris de type sauvage, et NOD2[exposant -/-]. Dans un second temps, sur les souris Alzheimer, l'administration de MDP a permis de retarder l'apparition des symptômes de la MA chez les deux sexes, avec une diminution de la charge d'amyloïde bêta, une conservation des facultés cognitives, de l'intégrité de la barrière hématoencéphalique (BHE), de la membrane basale (BM), avec un système de clairance stimulé pour une élimination périphérique adéquate. Cependant, les souris femelles démontrent des résultats différents. L'ensemble de ces données démontre que le MDP peut être utilisé comme moyen d'immunomodulation préventif capable de retarder les symptômes de la MA avant que celles-ci ne se développent. / Alzheimer's disease (AD) is the most common complex and multifactorial neurodegenerative disease in our society. It causes dysregulation of the innate immune system, resulting in degeneration of the brain environment and major cognitive problems, such as personality changes, apathy and language problems. This pathology is due, among other things, to the accumulation of a neurotoxic peptide, amyloid beta (Aβ), in the parenchyma and particularly in the blood vessels of the brain. In recent years, new therapeutic avenues have been investigated to delay symptoms and potentially cure Alzheimer's. Among them, the modulation of innate immune cells is of great interest because it offers a new hope to patients. This modulation is mainly peripheral through monocyte population conversion to a therapeutic phenotype of interest. The experiments and results presented in this master thesis aim to characterize the sex differences of the muramyl dipeptide (MDP) therapeutic pathway in AD-targeted monocyte conversion. Different studies have indicated the strong immunomodulatory power of MDP passed through the NOD2 receptor. We used the APP[subscript swe]/PS1 transgenic model mimicking the genetic form of Alzheimer's disease. For the characterization on APP[subscript swe]/PS1 mice, we administered MDP on these mice from 3 to 6 months to evaluate the preventive therapeutic effect against Aβ plaque formation. Thus, we have further characterized the changes caused by MDP on monocyte populations in healthy and NOD2[superscript -/-] mice. First, we were able to determine that the dose necessary to allow maximal monocyte conversion was 10mg/kg and that the administration named induction/priming (1 injection per day for 3 days) was necessary to start the monocyte stimulation and it is maintained at more than 5 days post-induction. In a second step, in Alzheimer mice, the administration of MDP delayed the onset of AD symptoms in both sexes, with a decrease in beta amyloid load, preservation of cognitive faculties, integrity of the blood-brain barrier (BBB), basal membrane (BM), an increase in phagocytosis and brain anti-inflammatory markers with a stimulated clearance system for an adequate peripheral elimination. However, female mice only showed a delay in AD symptoms, improved cognition, and BBB.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/73932 |
| Date | 27 July 2022 |
| Creators | Piec, Pierre-Alexandre |
| Contributors | Rivest, Serge |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xii, 113 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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