The protein phosphatase calcineurin (Cn), together with its substrates, the
transcription factors NFATc, play an essential role in several physiological
processes of vertebrates, such as the immune response, angiogenesis,
morphogenesis of the heart valves and neural and muscle development.
Concretely in the immune system, the Cn-NFATc signaling pathway is crucial in the
generation of T cell repertory in the thymus and in several processes of mature T
lymphocytes, as T cell activation and survival. The members of the Regulators of
Calcineurin (RCAN) family interact with Cn and compete with NFATc transcription
factors for binding to Cn. RCANs can act either promoting or suppressing Cn
activity towards its substrates. Due to their capacity to negatively modulate Cn-
NFATc signaling, RCAN proteins are considered as potential immunosuppressant
proteins. The aim of the present work was to deepen in the physiological
processes that regulate the expression of RCAN and to evaluate the effect of their
overexpression in the immune system. To this end, we have analyzed the
evolution of RCAN genes and the genomic structure of the three human members
of the RCAN gene family and, more specifically, the regulation of RCAN3 gene
expression. Furthermore, we have evaluated the expression pattern of the
different mouse Rcan genes in lymphoid tissues, and we have analyzed the in vivo
relevance of RCAN1 and RCAN3 overexpression in T cell development and
function. In this context, RCAN1 and RCAN3 overexpression enhances positive
selection of thymocytes. Moreover, RCAN1 overexpression increases the
generation of nTregs in thymus and seem to influence the effector/memory T cells
proportion in homeostasis. Furthermore, RCAN proteins appear to modulate
other TCR signaling pathways different than Cn-NFATc. Therefore, RCAN proteins
are important players of in vivo T cell development, differentiation and activation. / La fosfatasa calcineurina (Cn), junto con sus substratos, los factores de
transcripción NFATc, juega un papel esencial en varios procesos fisiológicos de
vertebrados, como la respuesta inmune, la angiogénesis, la morfogénesis de las
válvulas cardíacas o el desarrollo neuronal y muscular. Concretamente en el
sistema inmune, la vía de señalización celular Cn-NFATc es crucial en la generación
del repertorio de células T en el timo y en varios procesos de la función de los
linfocitos T maduros, como la activación y la supervivencia de las células T. Los
miembros de la familia de Reguladores de Calcineurina (RCAN) interaccionan con
Cn y compiten con los factores de transcripción NFATc por su unión a Cn. Las
RCAN pueden actuar promoviendo o inhibiendo la vía de Cn sobre sus sustratos.
Debido a esta capacidad de regular negativamente la vía de señalización Cn-
NFATc, las proteínas RCAN son consideradas como proteínas potencialmente
inmunosupresoras. El objetivo del presente trabajo ha sido profundizar en los
procesos fisiológicos que regulan la expresión de los genes RCAN y evaluar el
efecto de su sobrexpresión en el sistema inmune. Con este fin, hemos analizado la
evolución de los genes RCAN y la estructura genómica de los tres miembros RCAN
en humanos y, más específicamente, la regulación de la expresión génica de
RCAN3. Asimismo, hemos examinado el patrón de expresión de los diferentes
genes Rcan de ratón en tejidos linfoides y hemos analizado la relevancia in vivo de
la sobrexpresión de RCAN1 y RCAN3 en el desarrollo y la función de las células T.
En este contexto, la sobrexpresión de RCAN1 y de RCAN3 induce la selección
positiva de timocitos. Además, la sobrexpresión de RCAN1 aumenta la generación
de células nTregs en timo y parece influir en la proporción de células T
efectoras/memoria en homeostasis. Asimismo, las proteínas RCAN parecen
modular otras vías de señalización dependientes del TCR diferentes a la vía Cn-
NFATc. Por tanto, las proteínas RCAN son agentes importantes en el desarrollo, la
diferenciación y la activación de células T.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/128944 |
| Date | 20 December 2012 |
| Creators | Serrano Candelas, Eva, 1982- |
| Contributors | Pérez Riba, Mercè, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 226 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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