The aim of the thesis was to identify biomarkers for multiple
sclerosis (MS) prognosis, in particular disease activity biomarkers
and interferon-β (IFNβ) treatment response biomarkers. The results
presented in this thesis show an increase in the expression of sialic
acid binding Ig-like lectins 1 (SIGLEC1) in progressive phases of
MS (particularly during primary progressive MS - PPMS). Detailed
analysis has demonstrated that both inflammatory and resident
monocytes contributed to increased SIGLEC1 expression in PPMS.
We also reported that SIGLEC7 expression was elevated in
relapsing-remitting MS (RRMS) patients during relapses. Our
results also indicate deficient expression of ubiquitin specific
peptidase 18 (USP18) in RRMS patients as compared to controls.
Further investigation revealed that haplotype CG carriers showed
lower USP18 gene expression levels and higher clinical disease
activity compared to CG non-carriers. Moreover, AA homozygosis
for an intronic polymorphism of USP18 was associated with the
responder phenotype. In conclusion, our results suggest the
implication of SIGLEC1 in chronic progressive phases of MS and
of SIGLEC7 in acute disease activity. We also demonstrated the
implication of USP18 in MS pathogenesis and the therapeutic
response to IFNβ. Based on these results, we propose SIGLEC1,
SIGLEC7 and USP18 as potential disease activity biomarkers of
MS, and USP18 as response biomarker to IFNβ. / El objetivo de esta tesis ha sido la identificación de biomarcadores
pronósticos en la esclerosis múltiple (EM), principalmente
biomarcadores de actividad de la enfermedad y biomarcadores de
respuesta al tratamiento con interferón beta (IFNβ). Los resultados
expuestos en esta tesis muestran un incremento en la expresión del
gen “sialic acid binding Ig-like lectins 1” (SIGLEC1) en fases
progresivas de la EM (principalmente en pacientes con EM
primariamente progresiva - EMPP). Un análisis más detallado
demostró que tanto los monocitos residentes como los inflamatorios
contribuyeron al incremento de la expresión de SIGLEC1 en
pacientes con EMPP. También observamos que la expresión de
SIGLEC7 se encuentró aumentada en la EM recurrente-remitente
(EMRR) durante el brote. Nuestros resultados también mostraron
una expresión deficiente del gen “ubiquitin specific peptidase 18”
(USP18) en pacientes con EMRR comparado con controles.
Experimentos adicionales mostraron que los pacientes portadores
del haplotipo CG presentaron niveles de expresión del gen USP18
disminuidos y un incremento en la actividad clínica de la
enfermedad en comparación con los no portadores del haplotipo
CG. Además, los pacientes homocigotos AA para un polimorfismo
intrónico del gen USP18 presentaron una buena respuesta al
tratamiento con IFNβ. En conclusión, nuestros resultados sugieren
la implicación de SIGLEC1 en la fase crónica progresiva de la EM,
y un papel de SIGLEC7 en la actividad aguda de la enfermedad.
También sugieren la implicación de USP18 en la patogenia de la
EM y la respuesta terapéutica al IFNβ. En base a estos resultados,
proponemos SIGLEC1, SIGLEC7 y USP18 como biomarcadores de
actividad de la enfermedad, y USP18 como biomarcador de
respuesta al IFNβ.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/129852 |
| Date | 15 January 2014 |
| Creators | Malhotra, Sunny, 1984- |
| Contributors | Comabella López, Manuel, Montalbán Gairín, Xavier, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 161 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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