The TRPV4 cation channel is expressed in a broad range of tissues where participates in the generation of a Ca2+ signal. TRPV4 participation in osmo- and mechanotransduction contributes to important functions such as cellular and systemic volume homeostasis, among others. TRPV4 also responds to temperature and 4α-phorbol 12,13-didecanoate (4αPDD) thus showing multiple modes of activation. Besides, dozens of TRPV4 mutations have been linked to osteoarticular and neuromuscular diseases. However, little is known about the domains relevant for TRPV4 activation by different stimuli. This Thesis research aims to elucidate the participation of the N-terminal cytosolic tail in the gating of TRPV4 by physiological stimuli and the channel implication in cell motility. I provide evidences that activation of TRPV4 by hypotonic shocks and temperature requires PIP2 binding within the sequence 121KRWRK125 of the N-terminus tail and rearrangement of the cytosolic tails. My results also point to the participation of TRPV4 in cell migration by modulating the dynamics of trailing adhesions, a function that may require the interplay of TRPV4 with other cation channels present at the focal adhesion sites.
Resumen
El canal TRPV4 es un canal / El canal TRPV4 es un canal catiónico capaz de generar señales intracelulares de Ca2+ en diversos tejidos. La participación del canal TRPV4 en procesos de mecano-osmotransducción le implica en funciones tan importantes como la regulación del volumen celular y sistémico. El TRPV4 también se activa en respuesta a calor y al agonista sintético 4αPDD, lo que implica la presencia de varios modos de activación. Además, existen numerosas mutaciones en el TRPV4 que se han encontrado en pacientes que sufren de patología osteoarticular y neuromuscular. Sin embargo, aún se desconocen aspectos de su función relacionados con los mecanismos de activación. Mi trabajo de Tesis doctoral aborda el estudio de la región N-terminal del TRPV4, su participación en la activación del canal por estímulos fisiológicos y la relevancia del canal en proceso de migración celular. Esta Tesis doctoral proporciona evidencias de que el TRPV4 necesita unir PIP2 a través de la secuencia 121KRWRK125 de la cola N-terminal y que las colas se reorganicen para que el canal se abra en respuesta a estímulos osmóticos y de calor. Mis estudios también sugieren que el canal TRPV4 participa en la modulación de la adherencia de la cola durante el proceso de la migración celular, posiblemente interaccionando con otros canales presentes en las adhesiones focales.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/300754 |
| Date | 31 March 2014 |
| Creators | Mrkonjić, Sanela, 1983- |
| Contributors | Valverde, M. A. (Miguel Ángel), 1963-, Vicente García, Rubén, 1978-, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 271 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0026 seconds