Understanding how receptor-ligand interactions occur is a first step towards designing new drugs. The complete reconstruction of the binding process in a drug-receptor system provides all the physical-chemistry variables for rational design of inhibitors of a chosen target, an important step in drug discovery. Although very powerful, direct experimental observation of full binding processes is very hard to perform.
In this thesis, by using high-throughput molecular dynamics in the distributed computing project GPUGRID.net and analysing the resulting data by Markov state models (MSM), we successfully estimated kinetics, thermodynamics and binding modes for different molecular systems. In the initial works, we focused on estimating the potency of inhibitor-protein complexes. In subsequent studies, we described more complex pictures of binding, taking into account the receptor dynamics or other binding molecules. The results are promising and establish the methodology as a very powerful tool in the first stages of the drug discovery pipeline. / Comprender las interacciones entre proteína y ligando es el
primer paso para diseñar nuevos medicamentos. Llegar a reconstruir
completamente este proceso de unión proporciona todas las
variables físico-químicas para una optimización racional, un paso
muy importante en el descubrimiento de fármacos. Pese a que esto
ofrece muchas ventajas, todavía es complicado observar estos
procesos experimentalmente. En esta tesis, utilizando simulaciones
moleculares de alto rendimiento (HTMD) mediante el proyecto
distribuido GPUGRID.net y análisis por Markov state models
(MSM), hemos obtenido datos cinéticos, termodinámicos y modos
de unión para varios sistemas. En los primeros trabajos nos
centramos en estimar la afinidad entre complejos inhibidor-proteína.
En trabajos posteriores, logramos caracterizar completamente rutas
de unión del ligando teniendo en cuenta los confórmeros de la
proteína u otros ligandos presentes. Los resultados son
prometedores y establecen la utilidad de HTMD en las primeras
fases de descubrimiento de fármacos
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/363212 |
| Date | 04 March 2016 |
| Creators | Ferruz Capapey, Noelia 1988- |
| Contributors | De Fabritiis, Gianni,, Sanz, Ferran, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 174 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0138 seconds