La Fototerapia es uno de los campos de la Medicina que ha experimentado unmayor desarrollo en las últimas décadas, ampliándose cada vez más el rango deenfermedades que pueden ser tratadas de esta forma. Quizás esta terapia representacomo ninguna otra la combinación entre la Física (radiación electromagnética) y laQuímica (el fármaco empleado o fotosensibilizador) para combatir enfermedades.El objeto de la presente Tesis Doctoral es el estudio teórico de compuestosempleados como fármacos en la denominada terapia PUVA, denominadosfurocumarinas. El estudio teórico químico-cuántico de los estados electrónicosexcitados de estas moléculas permite hallar alguna de las claves del mecanismo deacción fototerapéutica, que, según la literatura, se basa en la fotoconjugación con lasbases pirimidínicas del ADN por un lado y en la reacción con el oxígeno molecular delmedio celular produciendo oxígeno singlete tóxico por otro (terapia fotodinámica).Nuestro estudio del mecanismo tiene como principales objetivos proponermejores fotosensibilizadores y desentrañar el mecanismo fotoquímico subyacente eneste tipo de fotoquimioterapia. Inicialmente hemos centrado nuestros cálculos, mediantela metodología CASPT2//CASSCF, en el estudio de los estados excitados singletes ytripletes cuya participación en los procesos fotoquímicos radiativos y no radiativos esmás probable a fin de estudiar las principales propiedades fotofísicas de los compuestos(espectros de absorción y emisión, fuerzas de oscilador, momentos dipolares, tiemposde emisión radiativa, orígenes de banda, acoplamiento espín-órbita), en un primer pasopara racionalizar su mecanismo de actuación.Una vez analizado si se puebla eficientemente el estado excitado triplete(protagonista de la acción fotosensibilizadora) de cada molécula, estudiaremos cómointeraccionan estos fármacos con la timina del ADN y con el oxígeno molecular.Por último, se ha estudiado la formación de los dímeros de timina, una de laslesiones más frecuentes en el ADN, y cuya formación sigue un mecanismo similar a lacorrespondiente a la interacción entre las furocumarinas y la propia timina.Para ello será clave el análisis de las hipersuperficies de energía potencial de losestados implicados en un proceso dado, así como los cruces entre las mismas y lasbarreras energéticas para pasar de una región a otra de la hipersuperficie. De hecho, laFotofísica y la Fotoquímica modernas están basadas en el estudio de lashipersuperficies, las cuales pueden ser consideradas como el terreno de juego dondetienen lugar los procesos físicos y químicos. / This thesis is focused on studying the photochemical behaviour of thefurocoumarins in order to propose the best photosensitizer.Firstly the photophysics of psoralen, the parent molecule, will be studied.Afterwards how the lowest triplet excited state is populated will be analized, in bothpsoralen and thymine, since this state is the responsible for the photosensitizing action.The next step is studying the photocycloaddition between psoralen and thymine thatculminates in the formation of monoadducts and diadducts in DNA, which is the keypoint in the photosensitizing ability of these compounds. A parallel study of otherfurocoumarins (8-MOP, 5-MOP, TMP, khellin and 3-CPS) will be carried out in orderto rationalize which is the best drug from a quantum-chemical viewpoint.We will consider the other side of PUVA therapy as well: the interaction offurocoumarins with molecular oxygen through energy transfer to yield singlet oxygen,which is a strong electrophilic species that reacts with some components of the cellularmembrane causing cell death by apoptosis.Finally, the properties of thymine dimers, formed via another sort ofphotocycloaddition reaction, will be studied.The overwhelming majority of the calculations presented here will be carried outwith the CASPT2//CASSCF methodology, that is, energies at CASPT2 level andgeometries at CASSCF level. Specifically, we will compute the lowest-lying singlet andtriplet excited states, in order to rationalize the photophysical (electronic energies,oscillator strengths, dipole moments, radiative lifetimes, band origins, spin-orbitcoupling.) and photochemical properties (photocycloaddition, energy transfer) offurocoumarins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/10273 |
| Date | 16 July 2009 |
| Creators | Serrano Pérez, Juan José |
| Contributors | Merchán Bonete, Manuela María, Serrano Andrés, Luis, Universitat de València. Departament de Química Física |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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