La reacción de Friedel-Crafts es un poderoso proceso de formación de enlaces carbono-carbono de gran importancia en síntesis orgánica. La aplicación de la versión asimétrica catalítica de esta reacción a la alquilación de arenos ricos en electrones, como indoles o pirroles, puede proporcionar acceso a importantes productos enantioméricamente enriquecidos alquilados y constituyen un tema de actual interés, ya que estos arenos se han identificado como estructuras "privilegiadas" o farmacóforos.
Los complejos Zr(IV) y Hf(IV)-BINOL generados in situ han sido evaluados como catalizadores en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles y pirroles con diferentes cetonas α, β-insaturadas, así como en la alquilación de pirroles con diferentes tipos de los compuestos carbonilícos.
Para la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles con simples cetonas α,β- insaturadas no quelatantes se han utilizado como catalizadores complejos Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) generados in situ. La reacción se lleva a cabo con muy buenos rendimientos (hasta 97%) y buena enantioselectividad (hasta 98% ee). Para hacerse una idea de la estructura del catalizador y los aspectos mecanísticos de la reacción, se investigó los espectros de RMN 1H del catalizador, así como experimentos de efectos no lineales (NLE) y estudios computacionales (DFT). La alquilación de Friedel-Crafts de pirroles con simples cetonas α,β- insaturadas no quelatantes. catalizada por Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-5,5',6,6',7,7',8,8'-BINOL, da lugar a pirroles alquilados con buenos rendimientos y enantioselectividades de moderadas a muy buenas. También se ha desarrollado una estrategia eficaz para acceder a derivados de indol 2-sustituidos de forma enantioenriquecida. Esta estrategia se basa en una reacción catalítica asimétrica “one-pot” de Friedel-Crafts entre 4,7-dihidroindol y cetonas α,β-insaturadas, seguida de una oxidación de p-benzoquinona, utilizando el complejo Zr(OtBu)4-L5 dando lugar a buenos rendimientos y enantioselectividades moderadas.
Las cetonas -trifluoro ,-insaturadas- se han utilizado como electrófilos en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles catalizada por el complejo Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3), proporcionando una variedad de indoles trifluorometilados quirales con buenos rendimientos (hasta 99%) y excelentes enantioselectividades (hasta 99% ee). (E)-1-aril-4-benciloxi-but-2-en-1-onas también pueden ser utilizadas como electrófilos en la reacción de Friedel-Crafts de indoles catalizada por el complejo Hf(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) para obtener indoles quirales con una cadena 1,4-funcionalizada. Los rendimientos y enantioselectividades van de buenos a excelentes para una gama de diferentes benciloximetilenonas y indoles.
La alquilación de Friedel-Crafts de indoles con (E)-1,4-diaril-but-2-en-1,4-dionas catalizadas por complejos quirales de Hf(OtBu)4-(R)-6,6'-Br2-BINOL (L2) genera un centro estereogénico en con respecto a uno de los grupos carbonilo. Esto puede considerarse como una inversión del patrón de reactividad normal o umpolung. La reacción se lleva a cabo con buenos rendimientos (hasta un 97%) y buenas enantioselectividades (hasta un 94%), independientemente de la naturaleza y la posición de los sustituyentes en las endionas o en el anillo de indol. Los (E)-4-oxo-4-fenilbutenoatos de alquilo también se han utilizado como electrófilos en la alquilación de Friedel-Crafts enantioselectiva de indoles utilizando el complejo Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) como catalizador. En este caso, se forma el centro estereogénico en posición al éster regioselectivamente, con buenos rendimientos y enantioselectividades.
Se ha utilizado el complejos Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL (L3) como catalizador la alquilación de Friedel-Crafts de pirroles con una variedad de diferentes 2,2,2-trifluoroacetofenonas para dar lugar a alcoholes terciarios teniendo un centro estereogénico cuaternario. La reacción tiene lugar con buenas enantioselectividades (hasta un 93% de ee) y excelentes rendimientos (hasta un 99%).
También se ha descrito la alquilación de Friedel-Crafts de diferentes derivados de pirrol con una variedad de -cetoésteres catalizada por complejos Zr(OtBu)4-(L6) para dar lugar alcoholes terciarios con diferente sustituido enantioselectividades muy buena (hasta un 98% ee) y buenos rendimientos (hasta 79%). El 4,7-dihidroindol también se puede utilizar como nucleófilo en la alquilación de Friedel-Crafts con -cetoésteres, seguida de una oxidación de p-benzoquinona proporcionando derivados de indol 2-sustituidos, en un sencillo procedimiento “one-pot”. / The Friedel-Crafts (F-C) reaction is a powerful carbon-carbon bond forming process of great importance in organic synthesis. The application of the asymmetric catalytic version of this reaction to the alkylation of electron-rich arenes, such as indoles or pyrroles, can provide access to important enantiomerically enriched alkylated arene products and constitute a topic of ongoing interest, due that this arenes have identified as “privileged” structure or pharmacophore.
In this Thesis Zr(IV) and Hf(IV)-BINOL complexes generated in situ have been evaluated as catalysts in enantioselective F-C alkylation of indoles and pyrroles with different α,β-unsaturated ketones, as well as in the alkylation of pyrroles with different kind of carbonyl compounds.
Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL complexes have been used as very effective catalysts for the enantioselective F-C alkylation of indoles with simple non-chelating α,β-unsaturated ketones. The reaction takes place with very good yields (up 97%) and good enantioselectivity (up 98% ee). The Friedel-Crafts alkylation of pyrroles with simple non-chelating α,β-unsaturated ketones catalyzed by Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-5,5',6,6',7,7',8,8'-BINOL give the products with good yields and moderate to very good enantioselectivities. 2-Substituted indole derivatives were synthetized by one-pot catalytic asymmetric Friedel-Crafts reaction between 4,7-dihydroindole and α,β-unsaturated ketone, followed by a p-benzoquinone oxidation, with good yields and moderated enantioselectivities.
The -unsaturated -trifluoroketones have been used as electrophiles in the enantioselective F-C alkylation of indoles catalyzed by BINOL complex, providing a variety of trifluoromethylated chiral indoles in good yields (up 99%) and excellent enantioselectivities (up 99% ee). (E)-1-aryl-4-benzyloxy-2-buten-1-ones, (E)-1,4-diaryl-2-butene-1,4-diones and (E)-4-oxo-4-phenylbutenoates can also be used as electrophiles in the F-C reactions of indoles catalyzed by the BINOL complex to obtain chiral indoles with a 1,4-difunctionalized moiety.
Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-Br2-BINOL catalyst has been used in a F-C alkylation of unprotected pyrrole with a variety of differently substituted 2,2,2-trifluoroacetophenones to give pyrroles with a trifluoromethyl substituted tertiary alcohol moiety bearing a quaternary stereogenic center. The reaction takes place with good enantioselectivities (up to 93% ee) and high isolated yields (up to 99%).
Chiral complex of Zr(OtBu)4-(R)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)BINOL has been used as a catalyst in a F-C alkylation of different pyrrole and 4,7-dihidroindole derivatives with a variety of differently substituted -ketoesters to give tertiary alcohols with very good enantioselectivities (up to 98% ee) and good yields (up to 79%).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/52127 |
| Date | 23 July 2010 |
| Creators | Vila Descals, Carlos |
| Contributors | Pedro Llinares, José Ramón, Fernández Picot, Isabel, Universitat de València. Departament de Química Orgànica |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 336 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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