El acamprosato, comercializado en varios pa¨ªses de la Uni¨®n Europea yautorizado recientemente en EE.UU., est¨¢ indicado en la terapia de mantenimiento dela abstinencia en pacientes dependientes al alcohol sometidos a tratamientodeshabituador. Este f¨¢rmaco presenta como principal problema su bajabiodisponibilidad oral en humanos (aproximadamente un 10%) cuando se administraen forma de comprimidos con recubrimiento gastrorresistente. A pesar de losnumerosos estudios realizados, en el momento de la realizaci¨®n de la presentememoria se desconoc¨ªan aspectos relevantes de su farmacocin¨¦tica, como son losmecanismos y rutas utilizados para su absorci¨®n intestinal.Por este motivo y con la finalidad de identificar posibles causas de su escasabiodisponibilidad oral, el principal objetivo de este proyecto ha sido el estudio delmecanismo de absorci¨®n intestinal del acamprosato en el tramo medio del intestinodelgado de rata, utilizando para ello una t¨¦cnica in vitro. Adem¨¢s, se ha estudiado si lainfluencia de otros factores como son el alcoholismo, el tipo de dieta o la existencia deciertos amino¨¢cidos pueden influir en su absorci¨®n.Los estudios realizados indican que la absorci¨®n del acamprosato en el tramomedio del intestino delgado de la rata se realiza mayoritariamente mediante difusi¨®npasiva en el amplio ¨¢mbito de concentraciones estudiadas. Por tanto, la absorci¨®n delf¨¢rmaco a nivel intestinal se podr¨ªa realizar, bien por difusi¨®n a trav¨¦s de la membranalip¨ªdica (v¨ªa transcelular) o bien a trav¨¦s de las uniones estrechas existentes entre losenterocitos (v¨ªa paracelular).Adem¨¢s, en nuestras condiciones de experimentaci¨®n, factores como elalcoholismo y el tipo de dieta utilizada (l¨ªquida frente a s¨®lida) no afectan desde elpunto de vista pr¨¢ctico a la absorci¨®n del f¨¢rmaco.Por ¨²ltimo, los estudios de inhibici¨®n de la velocidad de absorci¨®n realizadoscon determinados amino¨¢cidos inhibidores (glicina, prolina, GABA y taurina) indicanque los transportadores de imino¨¢cidos presentes en el intestino delgado de rata,podr¨ªan estar implicados en la absorci¨®n del f¨¢rmaco a nivel intestinal. Sin embargo,su participaci¨®n en el proceso global de absorci¨®n ser¨ªa cuantitativamente pocoimportante y predominante solo a bajas concentraciones del f¨¢rmaco (¡Ü100 ¦ÌM). / Acamprosate was approved in different countries of the European Union andrecently, the FDA has approved in the USA and is indicated for the maintenance ofabstinence from alcohol in patients with alcohol dependence who are abstinent attreatment initiation as a part of a comprehensive management program that includespsychosocial support. One of the main problems of this drug is its low bioavailability inhuman (around 10%) when it is administered as enteric coated tablet. At the moment ofthe preparation of this thesis, and despite the great amount of studies done, relevantaspects of its pharmacokinetics properties as the intestinal routes of absorption wereunknown.With the purpose of identified the reason of its poor oral bioavailability, the mainaim of this study was to caracterize the intestinal absorption mechanism ofacamprosato in the rat jejunum, using an in vitro technique. Other objectives was tostudy the influence of different factors, as alcoholism, diet or the present of somestructurally related compounds in the intestinal lumen, in the intestinal absorption ofacamprosato.Intestinal acamprosate absorption was found to occur mainly by passivediffusion in the rat mid-jejunum in the wide concentration of acamprosato used. Andthis diffusion of the drug could take place by the transcelular route (across the intestinalmembrane) or by the paracellular using the tight junction.Moreover, neither chronic ethanol intake nor the type of diet (liquid vs. solid)seems to alter the intestinal absorption of the drug, so in this type of experiment it ispossible to use animals fed a solid diet.The results of the inhibition studies with structurally related aminoacids (GABA,taurine, proline, and glycine) suggest that acamprosate in the rat jejunum, could betransported, in part, by a carrier system. However, its repercussion in the overallprocess would be not quantitative important.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/9759 |
| Date | 10 June 2005 |
| Creators | Mas Serrano, Patricio |
| Contributors | Marín Algarra, Rafael, Polache Vengut, Ana, Universitat de València. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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