Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Ciclosporina (CsA) es un fármaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo de
órganos en pacientes trasplantados. Sin embargo, esta droga se caracteriza por poseer un
rango terapéutico estrecho y una alta variación farmacocinética inter- e intra-individual por lo
cual se recomienda monitorear este medicamento constantemente para prevenir efectos
adversos. Por lo tanto, entender la variabilidad farmacocinética de CsA es de crucial
importancia para maximizar los resultados clínicos de los pacientes trasplantados de órganos.
En este estudio se investigaron variantes genéticas involucradas en la metabolización y
transporte de CsA que pueden afectar la farmacocinética de este fármaco. Para esto, pacientes
trasplantados renales fueron genotipificados para CYP3A4*1B, CYP3A5*3, MDR1 3435 C>T y
MDR1 2677 G>T/A mediante PCR-RFLP. Los genotipos obtenidos fueron relacionados con
efectos adversos, episodios de rechazo y concentraciones C2 ajustadas de CsA. También se
estudió la influencia de estos genotipos en la dosis administrada diaria de CsA y los niveles de
creatinina.
Los resultados mostraron una asociación entre el polimorfismo CYP3A5*3 y las
concentraciones C2 ajustadas en los primeros días del tratamiento. Sin embargo, con el resto de
los polimorfismos no se observaron asociaciones estadísticas significativas. Similarmente, al
evaluar la influencia de los genotipos en la dosis diaria de CsA, sólo CYP3A5*3 demostró
asociación. En cuanto a los episodios de rechazo se encontraron asociaciones en el gen MDR1,
en el cual la variante alélica corresponde a un factor de riesgo ante estos episodios. Para los
análisis de los efectos adversos y creatinina, no se encontraron asociaciones para ningún
polimorfismo.
En conclusión, en este estudio se encontró que posiblemente el polimorfismo
CYP3A5*3 estaría relacionado a la respuesta farmacocinética de CsA, y el gen MDR1 estaría
ligado al rechazo del órgano. Mientras tanto, como proyección se propone investigar
polimorfismos adicionales que puedan clarificar el aporte de los otros genes. Además, aumentar
el número de pacientes e incluir factores no genéticos y/o epigenéticos nos entregaría una
respuesta más completa a la variabilidad farmacocinética de este inmunosupresor / Cyclosporine (CsA) is an immunosuppressive drug used to prevent allograft rejection.
However, it is characterized by a narrow therapeutic index and high inter and intra individual
pharmacokinetics variations. Thus, monitoring of this drug is highly recommended in order to
prevent adverse effects. Therefore, understanding the pharmacokinetic variations of CsA is a
crucial to maximize clinical outcomes in transplanted patients.
In this study we investigated genetics variants involved in the metabolism and transport
of CsA which could affect the pharmacokinetics of the drug. For this purpose, renal transplanted
patients were genotyped for CYP3A4*1B, CYP3A5*3, MDR1 3435 C>T and MDR1 2677 G>T/A
genes through PCR-RFLP. Afterwards, genotypes were correlated with adverse effects,
rejection episodes and dose-adjusted C2 CsA levels in order to establish potential associations.
Also, was studied the influence of this genotypes on the daily dose of CsA and creatinine levels.
The results showed statistical association between CYP3A5*3 polymorphism and doseadjusted
C2 CsA levels at the first post-transplant days, whereas no association were observed
for CYP3A4*1B, MDR1 3435 C>T and MDR1 2677 G>T/A. Similarly, only CYP3A5*3 showed
association with daily dose of CsA. Regarding to rejection episodes, the allelic variant of MDR1
gen was observed as a risk factor. On the other hand, when adverse effects and creatinine
levels were analyzed no correlations were observed for any polymorphisms.
In conclusion, in this study was found that CYP3A5*3 is possibly associated to CsA
pharmacokinetics variation and MDR1 gen is related to rejection episodes. However, it is
proposed to investigate additional polymorphisms which could clarify the contribution of other
genes besides CYP3A5. Additionally, the number of patients needs to be increased to have
higher statistical power. Finally, non- genetic and/or epigenetic factors must be incorporated to
the study in order to have a more complete response on the variability of CsA
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/117380 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Contreras Castillo, Stephania Nichols |
| Contributors | Gai Hernández, María Nella, Quiñones Sepúlveda, Luis, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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