Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / La Resistencia Bacteriana es un problema de salud pública mundial que ha ido mermando la eficacia de muchos de los antiobióticos actualmente utilizados, reduciendo enormemente las posibilidades de tratar las enfermedades infecciosas severas de manera efectiva, lo que sumado a la tendiente disminución de la investigación y desarrollo (I+D) de agentes antibacterianos con nuevos mecanismos de acción por parte de la Industria Farmacéutica, conllevaría a una escasez de alternativas terapéuticas en un futuro cercano. Por esto surge la urgente necesidad de promover la investigación hacia nuevos blancos moleculares entre los que se destaca la proteína FtsZ (del inglés Filamentous Temperature-Sensitive Z) cuyo papel es fundamental en la citocinesis celular bacteriana, pues polimeriza en protofilamentos para ensamblar el anillo Z en medio de la bacteria, permitiendo así el reclutamiento de proteínas necesarias para formar el complejo divisor que lleva a cabo el proceso de la división celular, convirtiéndose en un blanco atractivo para el diseño agentes antimicrobianos. Al respecto se han desarrollado diversos Inhibidores de FtsZ entre los que se destaca PC190723 (1) que presenta una potente y selectiva actividad antiestafilocócica con eficacia en modelos in vivo de infección y con un perfil farmacocinético muy parecido al de un fármaco. Con el objetivo de generar nuevos ligandos capaces de inhibir esta proteína se diseñaron los compuestos fenilfuranoxibenzamidas (2), que son análogos estructurales de 1 y que incluyen el núcleo 5-fenilfurano que tiene potencial actividad biológica, a los cuales se les llevó a cabo un estudio de docking molecular en el sitio de unión de PC190723 a la FtsZ de S. aureus, cuyas soluciones señalan que el modo de unión y las interacciones generadas en el bolsillo son favorables para cada uno de estos compuestos ya que son similares a las de 1 obtenidas por cristalografía de rayos-X, y con puntajes docking semejantes en magnitud a las del patrón de 1 relacionados con el volumen o lipofilia por sobre la polaridad del sustituyente aceptor de electrones. Posteriormente se sintetizaron las series 3 y 4, que contienen el núcleo 5-fenilfurano. Primeramente se empleó la reacción de arilación de Meerwein sobre el furfural (obtención de la serie 3), seguido por la reducción del aldehído utilizando borohidruro de sodio (obtención de la serie 4). Se evaluó la actividad antibacteriana para todos los derivados sobre cocáceas Gram-positivas y se encontró actividad sólo para el compuesto 3c contra S. aureus resistente a meticilina, un auspicioso resultado que establece un primer paso para investigar el desarrollo de derivados con potecial actividad antiestafilocócica incluyendo cepas resistentes. Aunque la serie 4 no presentó actividad biológica, distintos antecedentes indicarían que contribuirían a la actividad antibacteriana de la serie 2 y a la unión en el bolsillo de la FtsZ / Bacterial Resistance is a worldwide public health problem that has been weakening the effectiveness of many of the antibiotics currently used, greatly reducing the chances of treating severe infectious diseases effectively, which joined the aimed decrease of the research and development (R&D) of antibacterial agents with new mechanisms of action on the part of the Pharmaceutical Industry, would lead to a shortage of therapeutic alternatives in the near future. This prompts the urgent need to promote research toward new molecular targets the most significant of which is the FtsZ (Filamentous Temperature-Sensitive Z) protein whose role is crucial in the bacterial cell cytokinesis, because polymerizes in protofilaments to join the Z ring in the middle of the bacterium, thus allowing the recruitment of proteins needed to form the complex divisome that carried out the process of cell division, becoming an attractive target for the design antimicrobial agents. In this regard have developed various inhibitors of FtsZ prominent among them being PC190723 (1) which provides a potent and selective antistaphylococcal activity with effectiveness in vivo models of infection and with a pharmacokinetic profile very similar to that of a drug. With the aim of generating new ligands capable of inhibiting this protein were designed phenylfuranoxybenzamides compounds (2), which are structural analogues of 1 and to include the core 5-phenylfuran which has the potential biological activity, all of which have been carried out a study of molecular docking at the site of union of PC190723 to the FtsZ of S. aureus, whose solutions indicate that the mode of union and interactions generated in your pocket are favorable for each one of these compounds because they are similar to those of 1 obtained by X-ray crystallography, and docking scores similar in magnitude to 1 pattern related to the volume or lipophilicity by on the polarity of the substituent electron acceptor. Subsequently, the series 3 and 4, containing the core 5-phenylfuran were synthesized. First the Meerwein arylation reaction of furfural (obtaining serie 3), followed by reduction of the aldehyde using sodium borohydride (obtaining serie 4) was used. The antibacterial activity was assessed for all derivatives on coccus Gram-positive and activity was found only for the compound 3c against S. aureus resistant to methicillin, an auspicious result that provides a first step to investigate the development of derivatives with skimming antistaphylococcal activity including strains resistant. Although the 4 series did not present biological activity, different background would indicate that would contribute to the antibacterial activity of the series 2 and to the union in the pocket of the FtsZ
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/132594 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Parra Flores, Pablo Ignacio |
| Contributors | Vásquez Velásquez, David Reinaldo, Ramírez Rodríguez, Oney Oscar, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica, Laboratorio de Desarrollo de Fármacos |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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