Seminario de Título para optar al Grado de:
Magíster en Ciencias Biológicas / El sistema nervioso y el sistema inmune se encuentran íntimamente relacionados
comunicándose bidireccionalmente mediante citoquinas, neuropéptidos y
neurotransmisores, como la dopamina. Este neurotransmisor ejerce su efecto a través de
cinco receptores dopaminérgicos que poseen diferentes grados de afinidad, contando con
la mayor afinidad el receptor 3 (D3R). Su presencia se ha reportado en diferentes células
del sistema inmune. La estimulación del D3R promueve la producción de IFN-γ en
linfocitos T CD4+, favoreciendo su diferenciación a un perfil Th1. Sin embargo, el rol de
este receptor en los linfocitos T CD8+ aún no se ha estudiado a cabalidad.
En esta tesis se estudió la incidencia del D3R en la formación del perfil citotóxico en
linfocitos T CD8+, que poseen un TCR transgénico específico para el péptido OVA(257-264)
alojado sobre el MHC de clase I H2-Kb (linfocitos OT-I). La diferenciación in vitro muestra
que la carencia del D3R en linfocitos OT-I (OT-I D3RKO) resulta en una reducción
significativa en la producción de IFN-γ, TNF-α, IL-2 y en la expresión de CD25 (cadena α
del receptor de IL-2) en respuesta a la estimulación con péptido OVA(257-264). Estas
deficiencias se revierten al añadir IL-2 exógena a los cultivos, sugiriendo que el
mecanismo de acción por el cual el D3R favorece la diferenciación hacia un fenotipo
efector productor de IFN-γ y TNF- α ocurre a través de la producción de IL-2. Concordante
con lo anterior, se observó que la expresión del D3R en linfocitos OT-I promueve la
expansión clonal y la protección antitumoral frente a melanoma.
En conjunto los resultados obtenidos en linfocitos T CD8+ sugieren que el D3R
promueve la formación de un perfil citotóxico, induciendo la producción de IFN-γ y
favoreciendo una alta tasa de expansión clonal, lo que conlleva a una mayor sobrevida
frente a un desafío tumoral. / The nervous system and the immune system are intimately related, communicating
bi-directionally through cytokines, neuropeptides and neurotransmitters. Dopamine is a
neurotransmitter that exerts its effect through five dopaminergic receptors which display
different degrees of affinity. The D3R, which display the highest affinity for dopamine, has
been found expressed in CD4+ T cells, where its stimulation promotes high production of
IFN-γ, favoring the acquisition of the Th1 profile. However, the role of this receptor in CD8+
T lymphocytes has not yet been fully studied.
In this thesis the role of D3R in the acquisition of the cytotoxic profile by CD8+ T
lymphocytes was studied. For this purpose, in this thesis CD8+ T-cells bearing a
transgenic TCR specific for the recognition of the OVA peptide(257-264) over the class I MHC
H2-Kb (OT-I lymphocytes) were used. In vitro differentiation experiments show that lack of
D3R in OT-I lymphocytes (OT-I D3RKO) results in a significant reduction in the production
of IFN-γ, TNF-α and on the expression of CD25 (α chain of the IL-2 receptor) in response
to the stimulation with OVA peptide(257-264). These effects were reversed by adding
exogenous IL-2 into the cultures, suggesting a mechanism by which D3R favors the
differentiation towards an effector phenotype through the production of IL-2. In vivo
experiments show that D3R expressed on OT-I lymphocytes favors a higher clonal
expansion and thereby an stronger protection against melanoma tumors.
The results obtained suggest that D3R promotes the formation of a more efficient
cytotoxic profile capable of producing higher percentages of IFN-γ and higher rates of
clonal expansion, which leads to greater survival in the face of a tumor challenge. / junio 2020
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/171767 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Chovar Vera, Ornella |
| Contributors | Rosemblatt, Mario, Lladser, Älvaro, Pacheco, Rodrigo |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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