Bien que les troubles dépressifs soient l'un des plus graves problèmes de santé dans le monde, les mécanismes neurobiologiques à la base de la pathophysiologie et du traitement de la dépression demeurent méconnus. Dans ce travail de thèse, nous avons directement testé l'hypothèse d'une diminution de la neurogénèse hippocampique à l'origine de la dépression à travers l'utilisation d'un modèle murin, le Stress Chronique Léger Imprédictible (UCMS), et de souris ayant préalablement subi trois radiations focalisées sur l'ippocampe afin de réprimer toute prolifération des cellules souches neurales. Tout d'abord, nos résultats n'identifient pas la perturbation de la neurogénèse hippocampique est nécessaire aux antidépresseurs monoaminergiques (imipramine et fluoxétine), mais aussi qu'un effet "thérapeutique" peut être produit, même en l'absence de neurogénèse hippocampique, en ciblant directement les circuits du stress dont l'axe HPA (antagonistes CRF1 ou V1b). Enfin, dans le but de déterminer le rôle exact de ces nouveaux neurones, une dernière étude a été réalisée dans laquelle la fluoxétine fut incapable de rétablir chez la souris irradiée le contrôle de l'hippocampe sur l'axe HPA. Ce dernier résultat fournit la première démonstration d'une contribution des neurones produits chez l'adulte dans la régulation de l'axe HPA. Ainsi, l'accroissement du nombre de nouveaux neurones hippocampiques pourraient être un levier par lequel les antidépresseurs rétablissent le contrôle central sur les circuits de stress et peut-être initient la rémission clinique. / Although depressive disorders represent one of the most serious health problems worldwide, the neurobiological mechanismes underlying the pathophysiology and the treatment of depression remains poorly known. In this work, we directly tested the hypothesis of a diminution of hippocampal neurogenesis as a cause for depression by unsing a mouse model, the Unpredictble Chronic Mild Stress (UCMS) and an hippocampal X-irradiation procedure in order to abolish neural stem cell proliferation. Firstly, our results did not identify the disruption of hippocampal neurogenesis as a causal or a risk factor for depression. However, we demonstrated that hippocampal neurogenesis is required for the effects of monoaminergic antidepressant (imipramine and fluoxetine), but that reversals can arise, even without the ability to increase the number of new neurons, by targeting stress-related circuit and HPA axis with CRF1 or V1b receptor antagonists. Moreover, in order to determine the functional role of new hippocampal neurons in antidepressant effects, we performed a last study in which fluoxetine was unable in irradiated mice to improve the hippocampal control on HPA axis which is disrupted in UCMS and depression. Finally, the last result provides the first demonstration of the involvement of new neurons in the hippocampal regulation of HPA axis. Enhancing hippocampal neurogenesis might thus be a mechanism by which antidepressant drugs restore central control on the stress circuits, and perhaps initiate recovery.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2008TOUR4017 |
| Date | 17 October 2008 |
| Creators | Surget, Alexandre |
| Contributors | Tours, Belzung, Catherine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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