Les neuropathies optiques héréditaires se caractérisent par une dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine entraînant une perte visuelle modérée voire la cécité. L'atrophie optique dominante (AOD) ou maladie de Kjer et la neuropathie optique de Leber (NOHL), sont les deux formes les plus fréquentes. Il existe quatre loci d'AOD mais seulement deux gènes identifiés : OPA1 et OPA3 codant des protéines mitochondriales. La NOHL est due à des mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Aucun traitement n'existe pour soigner ces pathologies ou ralentir leur progression. Nous nous sommes intéressés au gène YWHAH, situé au locus OPA5, codant la protéine 14-3-3eta, un des gènes majoritairement exprimés dans les GCRs. Le criblage de YWHAH dans des banques d'ADNs de patients exempts de mutation dans OPA1, OPA3 et l'ADNmt a permis d'identifier deux mutations hétérozygotes chez des patients présentant une AOD et une surdité profonde.14-3-3eta joue un rôle de protection dans l'apoptose. En effet, les fibroblastes de patients et des cellules surexprimant une 14-3-3eta mutée s'avèrent moins résistants à un stress apoptotique. Pour évaluer l'effet des mutations de 14-3-3eta sur la fonction visuelle et auditive nous avons généré une souris reproduisant une mutation humaine. Les souris 14-3-3eta hétéro et homozygotes ont une atteinte auditive de 15 à 20 décibels dès 2 mois, et seules les souris homozygotes présentent une altération de la fonction visuelle à partir de 12 mois affectant les interneurones et les photorécepteurs de la rétine. La souris mutante présente un phénotype moins grave que chez l'homme, mais son étude permet d'impliquer 14-3-3eta dans des atteintes neurosensorielles / Inherited Optic Neuropathies (ION) are characterized by the degeneration of the Retinal Ganglion Cells (RGCs), leading to moderate visual loss or legal blindness. Dominant Optic Atrophy or Kjer disease (DOA) and Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) are the most common forms of IONs. There are four loci for DOA, but only two genes have been identified: OPA1 and OPA3 encoding mitochondrial proteins. LHON is caused by mitochondrial DNA (mtDNA) mutations. There is no treatment to cure these diseases or slow down their progression. In order to identify new genes responsible for DOA, our team was interested in the YWHAH gene localized at the OPA5 locus, coding the 14-3-3eta protein, a gene strongly expressed in RGCs. The screening of YWHAH in DNAs without mutation in OPA1, OPA3 and mtDNA allowed us to identify two heterozygous mutations in patients presenting a DOA associated to a severe deafness.As 14-3-3eta plays a role in apoptosis, we studied patient fibroblasts and found that they present a marked susceptibility to apoptosis. Moreover, the mutated alleles of 14-3-3eta lost their ability to confer resistance to cell death. In order to evaluate the effects of the 14-3-3eta mutations on the visual and auditory functions, we have generated an animal model mimicking a human mutation. The 14-3-3eta hetero and homozygous mice present a stable auditory impairment of 15 to 20 decibels, whereas only the homozygous mice present an alteration of the visual function at 12 months, with affected interneurones and photoreceptors. Even if the mutant mouse does not present a phenotype as dramatic as in human, its study shed light on 14-3-3eta involvement in neuronsensorial functions
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010MON1T013 |
| Date | 14 December 2010 |
| Creators | Buret, Laëtitia |
| Contributors | Montpellier 1, Lenaers, Guy, Delettre-Cribaillet, Cécile |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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