Depuis son apparition dans les années 80, le SIDA est déjà responsable de la mort de 25 millions de personnes et reste un défi majeur pour les chercheurs. En raison de son fort taux de mutation, le VIH-1, agent causal du SIDA, développe des résistances vis-à-vis des médicaments utilisés en multithérapies, ce qui nécessite la mise en place de nouvelles stratégies. Après la mise sur le marché du Raltegravir (2007), premier inhibiteur de l’intégrase, des résistances ont déjà été constatées. Le laboratoire s’est intéressé à la synthèse de deux nouvelles séries d’inhibiteurs de fonctions enzymatiques du VIH: l’intégrase (IN) et la fonction ribonucléase H (RNase H) de la transcriptase inverse. Ces 2 étapes clés de la réplication virale nous ont paru pertinentes à cause de la structure similaire des sites catalytiques de ces deux enzymes capables de complexer deux cations magnésium. Nous avons, dans un premier temps, élaboré une série de 3-hydroxyquinoléin-2(1H)-ones. Nous présentons ici la synthèse de ces composés, leurs capacités de complexation des ions magnésium ainsi que leurs activités biologiques sur IN et RNase H (inhibition des activités enzymatiques, inhibition de la réplication virale et cytotoxicité sur cellules MT-4). Dans un deuxième temps, nous avons développé une série de 2-hydroxyisoquinoléine-1,3-diones qui présente un profil antiviral différent de celui du raltegravir tout en agissant sur l’IN du VIH-1. La synthèse et les résultats biologiques sur IN seront détaillés. Pour ces deux séries de molécules, une étude de docking moléculaire a été réalisée afin de mieux comprendre les relations structure/activité. / Since it appeared in the eighties, AIDS has been responsible for the death of more than 25 million people and has become the most challenging pandemic of the 21st century. Multi-therapies can achieve a significant reduction of the viral load in HIV-1 infected patients but is noticeably limited by the emergence of multidrug resistant viral strains. New strategies aimed at inhibiting virus replication are still necessary. In 2007, the FDA approved raltegravir, the first drug inhibiting the HIV-1 integrase (HIV-1 IN). It led to strongly encouraging clinical results but resistant viral strains have already appeared. The laboratory was interested in the synthesis of two series of new HIV-1 enzymatic functions inhibitors: integrase and ribonuclease H of reverse transcriptase. These two key steps of the viral replication are promoted by structurally-related catalytic cores, which are able to chelate two magnesium cations. First, we decided to investigate a series of 3-hydroxyquinolin-2(1H)-ones. Herein we present the synthesis of these compounds, their magnesium chelating properties and their biological activities (integrase and RNase H inhibitory activities, viral replication inhibition and cytotoxicity on MT-4 cells). Then, we developed a series of 2-hydroxyisoquinolin-1,3-diones which inhibits integrase with different profiles from that of raltegravir. The synthesis and biological activities of this series will be described. Finally, docking studies were made to better understand structure/activities relationships.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011LIL10198 |
| Date | 21 October 2011 |
| Creators | Suchaud, Virginie |
| Contributors | Lille 1, Cotelle, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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