L'acide rétinoïque (AR) joue un rôle important dans plusieurs processus cellulaires à travers la régulation de la différentiation cellulaire, de la prolifération et de l'apoptose. Ces propriétés sont à la base de l'utilisation de l'AR dans le traitement de plusieurs cancers dont la leucémie aiguë promyélocytaire. Décrypter comment l'AR contrôle l'expression de gènes spécifiques est un défi permanent pour l'étude des cancers. Les effets de l'AR sont médiés in vivo principalement par les récepteurs à l'acide rétinoïque (RARs). Il a été récemment démontré que la phosphorylation des RARs par différentes kinases est une étape nécessaire dans la régulation de leurs fonctions. Dans ce contexte, ma thèse a porté sur l’étude des mécanismes moléculaires de la régulation par phosphorylation des RARs. Nous nous sommes intéressés en particulier à deux aspects : l’effet de la phosphorylation sur le domaine de liaison au ligand (LBD) et sur le domaine N-terminal (NTD). Dans le cas du LBD, la phosphorylation induit la fixation de la Cycline H qui est une sous-unité du facteur de transcription TFIIH, alors que la phosphorylation du NTD induit une diminution d’affinité de liaison à la Vinexine beta qui est un co-répresseur. Nous avons étudié les effets de la phosphorylation par des simulations de dynamique moléculaire. Cette technique permet de caractériser la dynamique structurale et de quantifier les interactions qui stabilisent les états phosphorylés et non phosphorylés. Ce projet a permis de définir les bases moléculaires de la communication entre le RA et les cascades de phosphorylation et d’obtenir des informations originales sur des mécanismes régulateurs d’une grande importance. / Retinoic Acid (RA) plays a critical role in many cellular processus through regulatory effects on cellular differentiation, proliferation and apoptosis. This proprety is at the basis of RA therapy in the treatment of several diseases and cancers such as Acute Promyelocytic Leukemia. Deciphering how RA controls the expression of specific subsets of genes is therefore a permanent challenge in oncology. The effects of RA are mediated in vivo by the retinoic acid receptor (RAR), which consistsof three subtypes. A new concept has recently emerged according to which phosphorylation of RARs by different kinases is a necessary step in the regulation of their function. In this context, the specific aim of this thesis was the elucidation of the molecular mechanisms of the regulation of RAR mediated by phosphorylation. In particular, we focused on two aspects, the effects of phosphorylation of the ligand binding domain (LBD) and the effects on the N-terminal domain (NTD). In the case of the LBD, phosphorylation enhanced binding to cyclin H, a component of the TFIIH transcription factor, while phosphorylation of the NTD decreased binding to vinexinB, a corepressor protein. We used molecular dynamics simulations to characterize the structural dynamics of these proteins in both phosphorylated and unphosphorylated states and to quantify theirinteractions. From this project, we were able to define the molecular basis of the communication between RA-induced phosphorylation cascades and regulatory mechanisms of high importance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013STRAJ029 |
| Date | 23 September 2013 |
| Creators | Amal, Ismail |
| Contributors | Strasbourg, Dejaegere, Annick, Stote, Roland |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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