Le mélanome représente 8000 nouveaux cas par an et plus d'un millier de décès. Dés l'apparition de métastases, le pronostic devient très mauvais en raison de l'inefficacité de tous les traitements. Enfin, bien que des résultats encourageants aient été obtenus récemment avec des thérapies ciblées, ces réponses restent insuffisantes. L'identification de nouvelles molécules candidates est donc un élément essentiel pour le traitement du mélanome. Pendant la 1ère partie de ma thèse, je me suis intéressé à la metformine. Nous avons observé une diminution de l’invasion des cellules de mélanome dépendante de l'activation de l’axe AMPK/ p53 en réponse à la metformine. Ainsi, nous avons démontré pour la 1ère fois que la metformine peut être utilisée pour inhiber l'invasion des cellules de mélanome. Ensuite, je me suis intéressé à d'autres antidiabétiques, les TZD. Grâce à un criblage structure / activité, nous avons identifié une nouvelle molécule, le HA15, dérivé des TZD et ayant une très forte activité anti-mélanome. Nous avons montré que le HA15 induit un stress du RE (UPR), par l'intermédiaire de la protéine chaperon Bip, conduisant à l'activation de l'apoptose et de l'autophagie, entraînant ainsi la mort des cellules. Cette étude a permis d’identifier une nouvelle molécule efficace contre le mélanome et renforce l'idée que l'UPR pourrait être une cible thérapeutique pour le traitement du mélanome. / Melanoma accounts for 8000 new cases each year and more than a thousand deaths. If diagnosed early enough, wide surgical excision may be sufficient to treat. However, at the onset of metastasis, the prognosis becomes very bad due to the ineffectiveness of all treatments. Finally, although encouraging results were recently obtained with B-Raf inhibitors and immunotherapy, these responses are insufficient. So identification of new candidate molecules is an essential element for melanoma treatment. During the first part of my PhD, I was interested in metformin, the most commonly used molecule for the treatment of type 2 diabetes mellitus. It had been shown in our laboratory that metformin reduces melanoma cells viability in vitro and in vivo. Melanoma is a highly metastatic cancer, so I focused on the potential effect of metformin on melanoma cells invasion. We observed a decrease of melanoma cells invasion dependent on the activation of AMPK / p53 axis in vitro and in vivo. So we have shown for the first time that metformin can be used to inhibit melanoma cells invasion.During the second part of my PhD, I have been interested in other antidiabetic drugs, thiazolidinediones (TZD). Through a structure / activity screening we identified a molecule, HA15, derived from TZD and having a very strong anti-melanoma activity in vitro and in vivo. We showed that HA15 induced unfolded protein response (UPR), via the chaperone protein Bip, leading to autophagy and apoptosis activation, and resulting in cell death. This study identified a new molecule potentially effective against melanoma and reinforces the idea that UPR could be a therapeutic target for melanoma treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014NICE4059 |
| Date | 29 September 2014 |
| Creators | Cerezo, Michaël |
| Contributors | Nice, Rocchi, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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