L'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1. / CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066328 |
| Date | 09 September 2014 |
| Creators | Pérol, Louis |
| Contributors | Paris 6, Piaggio, Eliane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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