La mucoviscidose est une maladie génétique dont l’atteinte respiratoire est responsable de 90 % de la morbidité et de la mortalité et est caractérisée par une infection chronique et une inflammation persistante. Cette inflammation non contrôlée participe de manière importante à la dégradation du tissu pulmonaire. Malgré les progrès récents, les thérapies actuelles ne permettent pas un traitement efficace de l’atteinte respiratoire. Il est donc indispensable d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’inflammation pulmonaire. Dans ce but, nous nous sommes intéressés au canal calcique "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) exprimé au niveau de l’épithélium respiratoire. A l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons démontré que l’activation du TRPV4 déclenche la sécrétion de médiateurs inflammatoires cytokiniques et lipidiques et un recrutement leucocytaire dans les poumons. Nous avons également observé une altération de la signalisation dépendante du TRPV4 dans le contexte de la mucoviscidose, suggérant que le TRPV4 pourrait constituer une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anti-inflammatoires applicables en santé respiratoire. / Cystic fibrosis (CF) is due to mutations in the gene encoding the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). The pulmonary consequence of the disease accunts for over 90 % of the morbidity and mortality and is characterized by chronic infection and persistent inflammation. This uncontrolled inflammation participates significantly to the degradation of the lung tissue. Despite recent progress, current therapies do not allow effecgive treatment of CF lung disease. It is therefore necessary to characterize nex cellular and molecular mechanisms that could contribute to lung inflammation. In that purpose, we focused on the calcium channel "Transient Receptor Potential Vanilloid 4" (TRPV4) expressed by respiratory epithelium. Using in vitro and in vivo approaches, we found that TRP4 activation triggers the secretion of inflammatory mediators (including cytokines and lipids) and leukocytes recruitment into the lungs. We also observed a significant alteration of TRPV4-dependent signalling in the CF context, suggesting that TRPV4 could constitue a promising target for the development of new anti-inflammatory therapies in lung diseases such as CF.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014TOUR4037 |
| Date | 12 December 2014 |
| Creators | Henry, Clémence |
| Contributors | Tours, Si-Tahar, Mustapha, Esnard, Frédéric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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