La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique qui détruit les articulations. Les auto-anticorps (AAc) les plus spécifiques sont dirigés contre des protéines citrullinées (ACPA). Environ 30% des patients ont des AAc dirigés contre la protéine B-Raf. Les ACPA sont des IgG produits sans réponse lymphocytaire T (LT) détectable contre les protéines citrullinées. Les enzymes PAD, responsables de la citrullination, sont la cible d’AAc dans la PR. Les LT pourrait être dirigés contre les PAD. Les LB produiraient des IgG contre les PAD et les protéines citrullinées, du fait qu’elles soient fixées aux PAD durant leur citrullination. Pour tester ce modèle, nous avons injecté des PAD à des souris et suivi les LT et les Ac anti-PAD ainsi que les ACPA. Nous avons montré que l’immunisation par PAD induit des LT anti-PAD, des Ac anti-PAD ainsi que des Ac anti-peptides de fibrinogène citrulliné.B-Raf est une ser/thr kinase de la voie des MAPK impliquée dans l’inflammation et l’activation des LT. Les LT de patients PR ont une sur-activation de la voie des MAPK, induisant une rupture de tolérance envers les auto-antigènes. Notre hypothèse est que des mutations du gène BRAF pourraient être à l’origine des AAc anti-B-Raf. Nous avons identifié la présence d’une mutation du gène BRAF entrainant la substitution de la valine en alanine en position 600 (V600A) qui est trouvée en plus grande quantité dans les cellules du sang périphérique et les LT des patients PR. V600A n’est pas corrélée à la présence d’AAc anti-B-Raf, mais augmente l’activité kinase de B-Raf qui pourrait activer la voie des MAPK dans les LT et une rupture de tolérance envers les auto-antigènes. / Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic inflammatory autoimmune joint disease. RA most specific autoantibodies (AAb) recognize citrulline proteins (ACPA). 30% of patients with RA have anti-B-Raf AAb. ACPA are IgG that arise in the absence of associated T cell responses. PAD enzymes, responsible for the citrullination, are also targets of AAb in RA. We thus propose a mechanism to explain the emergence of ACPA. We hypothesize that anti-citrullinated protein immunization arises because, at first, PAD is recognized by T cells, which, in turn help the production of AAb to neighbor proteins citrullinated by PAD. To test this model, we primed mice with PAD proteins and looked for immune response to PAD and citrullinated proteins. We found that PAD immunization leads to T cell response, Ab anti-PAD as well as anti-citrullinated fibrinogen peptides Ab production. Anti-PAD immunization could induce anti-citrullinated protein immunization.B-Raf, a ser-thr kinase of the MAPK signalling pathway, is involved in inflammation and in T cell activation. An overexpression of B-Raf is observed in T cells from RA patients increasing T cell activation to autoantigens. Our hypothesis is that BRAF gene mutations could trigger a rupture of tolerance and AAb production in RA. We have identified a BRAF mutation, a valine residue at position 600 is substituted by an alanine (V600A). V600A is found more often and at greater quantities in patients with RA, noteworthy in their T cells. This mutation does not correlate with Anti-B-Raf AAb presence but this is a strong enhancer of B-Raf kinase activity. This could lead to abnormal T cells activation and explain tolerance rupture in RA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015AIXM4095 |
| Date | 10 December 2015 |
| Creators | Arnoux, Fanny |
| Contributors | Aix-Marseille, Auger, Isabelle |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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