La sclérose en plaques est une maladie auto-immune dirigée contre les protéines de la myéline du cerveau. Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont impliqués dans la SEP tels que l'inflammation, la démyélinisation et l’atteinte axonale. La SEP est associée à une expression accrue de cytokines et à une activation des rétrovirus endogènes humains (HERVs). Dans les conditions physiologiques, ces unités transcriptionnelles sont maintenues dans un état réprimé par un même mécanisme répresseur dépendant de la chromatine : la tri-méthylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9me3), qui crée un site de liaison aux protéines de la famille HP1. Nous avons trouvé qu’à la fois, les gènes de l’immunité et les HERVs nécessitent les protéines hétérochromatiniennes HP1α pour leur répression transcriptionnelle. Nous avons montré que la peptidylarginine déiminase 4, une enzyme qui joue un rôle dans la SEP, affaiblit la liaison de HP1α à la lysine 9 tri-méthylée de l'histone H3 en citrullinant l’arginine 8. Nous avons apporté la preuve que de multiples événements de la réactivation de la transcription chez les patients atteints de la SEP peuvent être expliqués par un défaut du mécanisme unique de répression génique. Nous avons également montré qu'il est possible de renforcer la répression de HP1 à l'aide de petites molécules. Par exemple, l’EGCG, un composé de thé vert, est en mesure de réduire à la fois l’expression des HERVs et des cytokines en augmentant l'activité de l’histone méthyltransférase SUV39H1. Cela conduit à une accumulation de la marque répressive H3K9me3, qui va favoriser la liaison de HP1.Ensemble, ces résultats suggèrent que HP1 est une composante importante de la SEP au niveau de la régulation des cytokines et des HERVs. / Multiple Sclerosis is an autoimmune disease resulting in damage to myelin structures of the brain. Several physiopathological mechanisms are involved in MS including inflammation, demyelination, and axonal damage. MS is associated with increased cytokine expression and activation of human endogenous retroviruses (HERVs). These two types of transcriptional units are kept in check by chromatin-dependent silencing associated with lysine 9 trimethylation of histone H3, and subsequent of HP1 proteins. We find that both the cytokine genes and the HERVs require the heterochromatin protein HP1 for their transcriptional repression. Furthermore, we have shown that the peptidylarginine deiminase 4, an enzyme with a suspected role in MS, weakens the binding of HP1 to tri-methylated histone H3 lysine 9 by citrullinating histone H3 arginine 8. We thereby evidence that multiple events of transcriptional reactivation in MS patients can be explained by deficiency of a single mechanism of gene silencing. We have also shown that it is possible to reinforce HP1 repression by using small molecules. For example, EGCG, a green tea compound, is able to reduce both HERVs and cytokines expression by increasing histone methyltransferase activity SUV39H1. This leads to increased accumulation of H3K9me3 repressive marks and favors binding of HP1. All together, these results suggest that HP1 is an important component of the regulation of cytokine genes and HERVs in MS patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066239 |
| Date | 30 September 2015 |
| Creators | Azebi, Saliha |
| Contributors | Paris 6, Muchardt, Christian |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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