La coévolution ainsi que les différentes interactions entre hôte et pathogène contribuent à former la diversité génétique de ces deux organismes. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’étude de la variabilité génétique de 1760 gènes immunitaires choisis suivant des critères définis, pour essayer d’expliquer pourquoi il existe une variation individuelle face aux infections. L’objectif principal de ce projet était alors de caractériser et d'analyser de nouveaux gènes et polymorphismes immunitaires pouvant expliquer le contrôle ou la susceptibilité à certaines infections. Deux études pilotes nous ont permis de développer le pipeline de détection de polymorphismes. Pour la première, le polymorphisme des 3 gènes CD28, CTLA4, et ICOS a été caractérisé. Dans la deuxième, nous avons caractérisé le polymorphisme de 10 gènes impliqués dans la réponse immunitaire contre M. tuberculosis. Ces gènes ne sont pas très polymorphes et trois d’entre eux sont très conservés. Ces deux études nous ont aidés à préparer l’analyse à grande échelle avec les mises au point et l’amélioration du pipeline. Nous avons sélectionné 1760 gènes en se basant sur des critères définis. La variabilité génétique a été étudiée dans les populations humaines par une analyse minutieuse in silico de données de séquençage d’exomes générées par différents projets et consortiums pour plus de 700 individus représentant 20 populations à travers le monde. 30 gènes les plus polymorphes ont été ainsi identifiés. Ces gènes pourront être entièrement caractérisés et les données produites pourraient être comparées avec des données de résistance/sensibilité de certaines maladies infectieuses. / Host-pathogen co-evolution and interactions contribute in shaping the genetic diversity of both organisms. The objective of this thesis is to define the genetic basis of variability in disease resistance/susceptibility through the development of large-scale in silico screens to identify novel gene candidates implicated in host-pathogen interactions (such as tuberculosis).A pilot study was conducted on CD28, CTLA4, and ICOS to investigate their polymorphism. As a first step in our study based on data available in the literature, we selected a set of ten genes relevant for the immune response against M. tuberculosis. Seven of these genes were moderately polymorphic, while three of them were highly conserved. This analysis was used to prepare and setup the large scale analysis using the same developed pipeline for polymorphism detection and allele reconstruction. For our in silico, we used sequence data from several projects and consortiums to isolate most polymorphic human genes amongst a list of over 1760 candidates selected based on already established relevance for infections and on evolutionary considerations. A first screen of 64 individuals from eight different populations from several regions of the world was performed and most variable genes were selected for further extensive analyses on a larger panel (715 individuals). 30 most polymorphic genes were thus identified. The extent of polymorphism and the allelic worldwide variants of each of these 30 genes are ready to be fully characterized. The data generated could be compared against infectious disease resistance/susceptibility data to identify potentially relevant gene variation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017AIXM0196 |
| Date | 05 July 2017 |
| Creators | Abou-Khater, Charbel |
| Contributors | Aix-Marseille, Olive, Daniel, Abi-Rached, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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